hirdetés

A szívizominfarktus gyorsítja az ateroszklerózist

A szívizominfarktus nem csupán következménye az ateroszklerózisnak, hanem szisztémás gyulladásos folyamatokon keresztül újabb infarktussal fenyegető ateroszklerotikus elváltozások elindítója is lehet. Az egér modellen sokoldalúan igazolt tétel klinikai szemléletváltozást hozhat magával.

hirdetés

Napjainkban az első miokardiális infarktus túlélési aránya 90%-hoz közelít, de a reinfarktus továbbra is gyakori, és jelentős halálozással jár. Egy reprezentatív vizsgálatban az infarktus utáni első évben 54%-os gyakorisággal lépett fel új miokardiális isémia. Az eddigi legnagyobb populációs vizsgálatban 17,4%-nak találták az egy éven belüli reinfarktus kockázatát. A hagyományos felfogás szerint a másodlagos események magas rátája az ateroszklerózis további lineáris progresszióját tükrözi. Partha Dutta, Gabriel Courties és munkatársaik azt az alternatív hipotézist tesztelték egérkísérleteikben, hogy az első infarktus felgyorsítja az ateroszklerózist, mert szisztémás gyulladásos reakciót indukál a sérült szívizom helyreállítására. A Nature honlapján már olvasható cikkükben a Massachusettsi Közkórház (Massachusetts General Hospital, MGH) Rendszerbiológiai Központjának munkatársai – USA-beli, kanadai, német és holland kutatók részvételével – egereken mesterségesen, koszorúér-elkötéssel előidézett infarktus következményeit vizsgálták.

Az ateroszklerózis progressziója során mieloid sejtek destabilizálják az artériák falában kialakult, lipidekben gazdag plakkokat, és azok ruptúrája révén szívizominfarktust (vagy stroke-ot) idézhetnek elő. A cikkben ismertetett kísérletekben infarktus után az ateroszklerózisra hajlamos Apoe–/– mutáns egerek artériáiban nagyobb és előrehaladottabb morfológiájú léziók alakultak ki. Az ateroszklerotikus folyamatok felgyorsulása sok héten át kimutatható volt, és megélénkült monocita-toborzással járt együtt. Sikerült igazolni, hogy szívizominfarktus után a csontvelőből szimpatikus idegrendszeri hatásra hemopoetikus ős- és progenitor sejtek (haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC) kerülnek a keringésbe, majd megtelepednek a lépben és ott tartósan fokozott monocita-termelést indítanak el. Nézzük meg valamivel részletesebben, milyen változások mentek végbe a kísérletileg előidézett infarktus után az egerek ateroszklerotikus plakkjaiban, lépében és csontvelejében.

Nőtt a proteázaktivitás a plakkokban. Különféle proteázok (pl. metalloproteázok, katepszinek) a plakkok fibrózus „sapkájának” (cap) extracelluláris mátrixát lebontva destabilizálhatják a plakkokat. Az egerekben mért proteázaktivitás markere lehet a humán plakkok sérülékenységével összefüggő folyamatoknak is. A szerzők annak ellenőrzésére, hogy a kísérletileg előidézett infarktus megváltoztatja-e az ateroszklerózis lefolyását, mérték a proteázaktivitást Apoe–/– mutáns egerek aortájában lévő plakkokban a koszorúér-elkötés előtt és 3 héttel az után. A méréshez fluoreszcencia molekuláris tomográfiából és röntgensugaras CT-ből álló hibrid technikát (FMT-CT) használtak. A felvételek a plakkok proteázaktivitásának megugrását mutatták az infarktust követő 3 héten belül. Ezzel párhuzamosan az interleukin-6 inflammatorikus citokin, az Mmp9 mieloperoxidáz és az Ly-6C limfocita-antigén expressziója is fokozódott az ateroszklerotikus plakkokban.

Monociták és más gyulladásos sejtek vándoroltak a plakkokba. Az infarktusos kísérleti állatok aortájában felszaporodtak a monociták és a makrofágok, különösen az inflammatorikus Ly-6Chigh monociták. A monociták száma az infarktust nem szenvedett Apoe–/– egerek plakkjaiban is növekedett, tükrözve az ateroszklerózis természetes progresszióját, de szignifikánsan kevésbé meredeken, mint infarktus után. Az aterómákban az infarktus után a neutrofil granulociták száma is nőtt, a hízósejteké azonban nem; a szövettani elemzés a CD11b+ mieloid sejtek fokozott akkumulációját és a léziók méretének növekedését igazolta. A léziókon belül a fibrózus „sapka” vastagsága csökkent, a nekrotikus belső „mag” viszont nagyobb lett. Az ateroszklerotikus léziókból izolált Ly-6Chigh monocitákban az inflammatorikus génekhez tartozó mRNS-ek magasabb szintjét mutatták ki.

Megélénkült az extramedulláris monocitaképzés. A hemopoetikus progenitor sejtek száma a lépben nőtt, a csontvelőben nem változott a koszorúér-ligáció után. A lépben kétszeresére gyorsult a progenitor sejtek proliferációja. Az infarktussal egy időben elvégzett lépeltávolítással meg lehetett előzni az ateroszklerózis felgyorsulását. A progenitor sejtek száma az infarktus után a májban sokkal kisebb volt ugyan, mint a lépben, de a lépirtáson átesett egerek májában több progenitor sejtet találtak 4 nappal az infarktus után: eszerint az infarktus indukálta fokozott monocitaképzés elsősorban a lépnek tulajdonítható, de más extramedulláris szövetek is szerepet játszhatnak benne. A lépből és a csontvelőből izolált Ly-6Chigh monociták 32 mRNS közül 11-nek a szintjében szignifikánsan különböztek egymástól az infarktus utáni 4. napon. Például az Il1b és a katepszin B mRNS-ének szintjét a lépből izolált monocitákban hatvanszorosnak, illetve hatszorosnak találták, összhangban azzal, hogy az ateroszklerotikus plakkokból infarktust követően izolált Ly-6Chigh monocitákban is kimutatták ugyanezeknek a géneknek a fokozott expresszióját. Ez azt jelenti, hogy az infarktus utáni extramedulláris mielopoézis nemcsak a gyulladásos sejtek számát növeli, hanem a sejtek funkcionális programját is megváltoztatja.

Hemopoetikus progenitor sejtek léptek ki a csontvelőből. Tekintettel a granulocita makrofág progenitorok (GMP-k) és a makrofág dendritikus sejt progenitorok (MDP-k) korlátozott önmegújító kapacitására, a szerzők azt a kérdést is megvizsgálták, hogy a csontvelői HSPC-k felszabadulása hozzájárul-e az infarktus utáni lépbeli proliferáció fenntartásához. A HSPC-k száma a vérben az infarktus után 6,48, ill. 96 órával kétszeresére, hétszeresére, ill. 24-szeresére nőtt. A lépben az Flk2 HSPC-k száma jelentősen megnőtt az infarktus után.

Az infarktussal járó fájdalom, szorongás és bal kamrai funkciózavar aktiválja a szimpatikus idegrendszert, így nem meglepő, hogy a kísérleti egerek csontvelejében az infarktus után emelkedett a noradrenalin-bioszintézis sebességmeghatározó enzimjének, a tirozin-hidroxiláznak a szintje. Korábbi adatok szerint a szimpatikus idegrendszeri aktivitás a β3-adrenoreceptorokon keresztül mobilizálhat a csontvelőből hemopoetikus őssejteket. A mostani eredmények szerint infarktust követően nőtt az egerek vérében a progenitorok száma, de β3-adrenoreceptor-antagonista adása 6, 48, ill. 96 órával az infarktus után 100, 75, illetve 50%-kal csökkentette a vérben talált HSPC-számot, valamint szignifikánsan emelte a Cxcl12 őssejtretenciós faktor, az angiopoetin és az őssejtfaktor (Scf) szintjét, amelyekben az infarktus egyébként csökkenést okozott.

Az infarktus utáni β3-adrenoreceptor-blokád gátolta a progenitorok lépbeli felszaporodását. Apoe–/– egerekben az infarktus után 3 héttel az β3-adrenoreceptor-blokád csökkentette a GMP-k és utódsejtjeik számát a lépben és a vérben. (Érdemes itt megemlíteni, hogy egy klinikai vizsgálat retrospektív elemzése szerint az előzetes β-blokkoló-kezelés kisebb monocitaszámmal járt együtt akut coronaria-szindróma után, jóllehet a klinikumban használatos β-blokkolók egy része csökkent affinitást mutat a β3-adrenoreceptorok iránt.) Apoe–/– egerek plakkjaiban infarktus után a β3-blokkoló kezelés csökkentette a proteázaktivitást, a mieloid sejtek számát és az inflammatorikus citokinek mRNS-einek szintjét. A 6-hidroxidopaminnal végzett szimpatikus denerváció növelte a csontvelőben a Cxcl12 őssejtretenciós faktor szintjét, csökkentette a vérben a HSPC-számot és a keringő monociták számát, és mérsékelte a mieloid sejteknek a plakkokban való felhalmozódását. A β3-adrenoreceptor-blokád és a szplenektómia együtt nem fejtett ki additív hatást.

Mikroszkóppal is megfigyelték a progenitor sejtek kiáramlását. Intravitális mikroszkópos felvételek azt mutatták, hogy az infarktus után 4 nappal a csontvelőben már nem volt jelen az ott korábban megtelepedett, fluoreszcens festékkel megjelölt sejtek 52%-a, miközben a vérben keringő progenitorok száma nőtt. E sejtek kiáramlása β3-adrenoreceptor-antagonistával gátolható volt. Fényérzékeny festékkel megjelölt HSPC-k útjának követésével azt is sikerült demonstrálni, hogy koszorúér-ligáció után – és csak akkor – a csontvelői HSPC-k 4 nap múlva már jelen voltak a lépben.

A progenitor sejtek megtelepedtek a lépben. A lépben az őssejtfaktor (Scf) mRNS-ének szintje a lépben talált őssejtfaktor-pozitív sejtek számával párhuzamosan nőtt infarktus után. Az Scf antitestekkel való neutralizálása csökkentette az átoltott HSPC-k retencióját a lépben, illetve a gazdaszervezet HSPC-inek proliferációját. A CD31+ sejteket és alkalmanként a nesztin+ sejteket azonosították az Scf forrásaiként.

Az egyik vezető szerző, Matthias Nahrendorf az infarktus immunrendszert aktiváló hatásának biológiai elkerülhetetlenségére hívja fel a figyelmet: „A szöveti sérülés kiváltotta ősi »harcolj vagy menekülj« reakció eredményeként megélénkülnek a sebgyógyulásban szerepet játszó immunsejtfunkciók. Ha azonban a seb a szívben van és az ateroszklerózis a kiváltó oka, akkor ez az immunológiai védekező reakció az alapbetegség súlyosbodását vonja maga után. Bár a vizsgálataink túlnyomó részét egereken végeztük, úgy tűnik, az emberi szervezetben is hasonló folyamatok mennek végbe. Így például nagyobb számban találtunk hemopoetikus őssejteket a röviddel a szívroham után elhunyt betegek lépében.” Ralph Weissleder, az MGH Rendszerbiológiai Központjának igazgatója hozzáteszi: a fehérvérsejtképzés helyeit (lépet, csontvelőt) célba vevő terápiák megakadályozhatják, hogy az immunvédekezés súlyosbítsa az ateroszklerózist. A klinikumban egyelőre csak az olyan kockázati tényezőkkel törődünk, mint a magas koleszterinszint vagy a magas vérnyomás, de a gyulladásos folyamatokkal nem foglalkozunk. Remélem, munkánk hozzájárulhat ennek a szemléletnek a megváltozásához.”

 

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.