A T-sejtek célba találásának segítése

A University of Rochester Medical Center és a Wilmot Cancer Institute közös kutatócsoportja a Nature Immunology április 17-ei számában arról számolt be, hogy sikerült azonosítaniuk azt a molekulát, ami a rákos sejteket elölő T-sejteket nyomra vezeti. Ez a molekula az ST3 β-galaktozid α-2,3-szialit-transzferáz 1 (ST3GAL1), amely az eredmények szerint a kiméra receptor asszociált T-sejtek (CAR T-sejtek) rákspecifikus migrációjának negatív regulátora. Az ST3GAL1 által közvetített glikoziláció indukálja a T-sejtek spontán, nem specifikus szöveti megkötését a limfocita funkcióval összefüggő antigén-1 (LFA-1) endocitikus újrahasznosításának megváltoztatásával. (A glikozilált fehérjék elemzése kimutatta, hogy az aktivált CD8+ T-sejtekben a CD18 az ST3GAL1 egyik fő effektora.)

Az ST3GAL1-et expresszáló, kulcsfontosságú migrációt szabályozó gén felfedezése "torzítatlan genomikai szűrés" (unbiased genomic screening), azaz egy funkcióvesztéses szűrési módszer révén történt: a kutatók egy csúcstechnológiás CRISPR technikát használtak a T-sejtekben expresszált gének ezreinek módosításaira, majd ezeknek a géneknek a migrációs kontrollra kifejtett képességeit vizsgálták egyenként, négy éven keresztül egér modellszervezetekben.  A génszerkesztett CAR T-sejtek egy központi LFA-1-asszociált citoszkeleton molekula, a βII-spektrin fokozott expressziójával, visszafordították az ST3GAL1 által mediált nemspecifikus T-sejt-migrációt, ami az egér modellszervezetekben csökkentette a tumorok növekedését, mivel javult a CAR T-sejtek tumorspecifikus nyomra vezetése. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ST3GAL1–βII-spektrin tengely a ráksejteket megcélzó CAR T-sejt-migráció fő komponense, és ígéretes célpont a jelenleginél hatásosabb T-sejtes immunterápiás kezelések kifejlesztéséhez.

Az immunterápiás kezelések, különösen a CAR T-sejtes onkológiai kezelések sok beteg életét meghosszabbítják, néha azonban az alkalmazott terápiás készítmény véletlenszerűen olyan helyekre vándorol a szervezetben, ahová nem kellene: például a tüdőbe vagy más, nem rákos szövetbe kerül, és toxikus mellékhatásokat okoz. A mostani felfedezés sokkal pontosabban irányítható CAR-T sejtes kezeléseket eredményezhet, bár még sok a további teendő a felfedezés klinikai gyakorlatban történő hasznosításáig. A CAR T-sejtes terápia során a beteg saját T-sejtjeit, a fehérvérsejtek egy fajtáját vonják ki, és a testen kívül úgy alakítják át őket, hogy felismerjék a rákot. Amint az átprogramozott sejteket visszaforgatják a betegbe, azok "élő gyógyszerként" működnek, és a rákos sejteken lévő fehérjéket keresik meg támadás céljából. 2016-ban a Wilmotot választották ki azon kevés országos központok egyikeként, ahol megkezdődhettek az eljárás klinikai vizsgálatai, majd később, az FDA jóváhagyását követően, az Egyesült Államokban az egyik első rákközpont lett, amely CAR T-sejtes kezelést kínál az arra alkalmas betegek számára.

A CAR T-sejtes terápia a National Cancer Institute szerint csak vérrák egyes típusainak kezelésére engedélyezett, beleértve a limfóma, a leukémia és a myeloma multiplex egyes formáit. A módosított T-sejtek könnyebben sodródnak a véráramban lévő rákos gócpontok felé, de a szolid tumorok, például az emlő-, tüdő-, agydaganat vagy melanóma felé való eljutásuk már egy teljesen más dimenziót jelentő kihívás: ilyenkor a T-sejteknek sokkal keményebben kell dolgozniuk, hogy átvándoroljanak a szöveteken és szerveken, majd fel is ismerjék a szilárd daganatot. A közelmúltban azok a klinikai vizsgálatok, amelyekben ezt a kezelést szolid tumorokon tesztelték, egyáltalán nem hoztak kedvező eredményeket. A mostani kutatás azt sugallja, hogy a T-sejtek újratermelése során valami olyasmi történik, ami eltompítja célba jutási képességüket. Minsoo Kim professzor és a Wilmot Intézet munkatársai, Dr. Patrick Reagan és Dr. Richard Waugh 2019 óta vizsgálják a CAR T-sejtes kezelés hátulütőit, különösen azt, hogy mi történik, amikor a T-sejtek nem rákos szövetekbe kerülnek.

A következő lépés egy olyan gyógyszer megtalálása lesz, amely képes manipulálni a kulcsfontosságú T-sejt-fehérjét, az ST3GAL1-et - mondta Minsoo Kim a cikk levelező szerzője. Egy ilyen gyógyszerrel ki lehetne egészíteni a kezeléseket, hogy a CAR T-sejtek sokkal pontosabban érjenek célt. A kutatócsoport laboratóriuma éppen azon dolgozik, hogy a rendelkezésre álló gyógyszer-adatbázisokból egy ilyen hatóanyagot szűrjenek ki.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors

Researchers discover how to steer army of immune cells toward cancer

Irodalmi hivatkozás:

Minsoo Kim, ST3GAL1 and βII-spectrin pathways control CAR T cell migration to target tumors, Nature Immunology (2023). DOI: 10.1038/s41590-023-01498-x.