Allogén CAR-T sejtek vérrákos betegségek kezelésében

A King’s College London kutatói a The Lancet Haematology folyóiratban közölt cikkükben a CALM vizsgálat ismertetésekor egy olyan megoldásról számoltak be, amely képes lehet áthidalni a CAR-T kezelések egyik legnagyobb problémáját, azaz a terápia időigényességét.

A leukémiás betegeknél, különösen relapszus esetén igen rossz prognózissal kell számolni, és általában a túlélési idő is sajnálatosan rövid. Bár a szükséges elméleti alapok már több mint 20 éve rendelkezésre álltak, az utóbbi öt évben azonban sikerült komoly áttörést elérni a kiméra receptor asszociált T-sejtek (CAR-T sejtek) alkalmazásával. A CAR-T immunterápia lényege, hogy a betegektől a kórházban saját T-sejtjeiket leveszik, majd génmódosításnak vetik alá: egy vektor segítségével egy olyan új génszakaszt juttatnak beléjük, amelynek hatására a T-sejtek felületükön expresszálni fogják a kódolt fehérjét. Ez a gén egy módosított T-sejt receptor lánc, melynek extracelluláris része egy megfelelő célponthoz kötődik (ez a tumor antigén), míg az intracelluláris része a kötődés kapcsán kiváltott szignálkaszkád indításában és fenntartásában játszik szerepet, ezáltal biztosítva a T-sejt-aktivációt, mintegy becsapva a T-sejtet; azt a hatást váltva ki, mintha a T-sejt felismert volna egy szervezetbe behatoló idegen sejtet. Ezt követően a módosított T-sejteket in vitro megsokszorozzák, majd visszajuttatják a beteg szervezetébe, ahol azok további szaporodásnak indulnak, és igen hatásos módon veszik fel a harcot a nekik „betanított” antigént hordozó rákos sejtekkel szemben. Az elsősorban vérrákos megbetegedések (akut B-sejtes limfoblasztos leukémia [B-ALL], nagy B-sejtes limfóma [LBLC], mielóma multiplex) kezelésében sikeresen alkalmazott terápia egyik óriási előnye, hogy mivel a beteg saját sejtjeit használják fel, nem kell graft versus host reakciótól tartani, hátránya viszont, hogy a beteg szervezetéből levenni, genetikailag módosítani, felszaporítani, majd visszajuttatni ezeket a sejteket általában több hetet vesz igénybe. Az ilyen kezelést kapó személyek ilyenkor sokszor már olyan előrehaladott stádiumban vannak, hogy ez a néhány hét a betegség olyan progressziójához vezethet, ahonnan már nincs visszaút.

Ezen a problémán próbál segíteni a King’s College kutatóinak még 2016-ban elindított kezdeményezése. A módszer lényege, hogy nem a rákos beteg szervezetéből, hanem egészséges donoroktól levett T-sejtekkel dolgozik, és egy további génmódosítási lépéssel in vitro kiveszik a T-sejt receptort, amitől az bármely beteg szervezetébe azonnal beadhatóvá válik graft versus host reakció nélkül. Az eljárás lényege kicsit arra hasonlít, mintha a méretre, szabónál készült ruha helyett (amire várni kell), az áruházban a polcról levennénk egy bárki által azonnal használható ruhadarabot – angolul így is nevezik ezeket a sejteket: „off-the-shelf CART-T cells”. A CALM klinikai vizsgálatban (NCT02746952) pontosan egy ilyen „polcról levehető” T-sejt, a UCART-19 terápiás potenciálját vizsgálták akut B-sejtes limfoblasztos leukémiában (B-ALL) szenvedő betegeknél az Egyesült Királyság, az Egyesült Államok és Japán több vizsgálati centrumában. Összesen 25 olyan relapszust mutató vagy terápia-rezisztens B-ALL-ban szenvedő felnőtt beteg vett részt a vizsgálatban, akiket fludarabinnal és ciklofoszfamiddal is kezeltek, néhányan pedig alemtuzumabot is kaptak, és akiknél más terápiás opció nem jöhetett szóba. Minden betegnek UCART19 "polcról levehető" CAR T-sejteket adtak, és utánkövetést végeztek a mellékhatások és a kezelésre adott válasz értékelése érdekében. A kezelés mellékhatásai kezelhetőnek bizonyultak, nem merültek fel váratlan szövődmények. A kezelt betegek 48%-a ért el teljes remissziót, amely átlagosan 7,4 hónapig tartott. Azoknál a betegeknél, akiknél a terápiás válasz jelei mutatkoztak, magasabb volt az UCART19-expanzió szintje, mint a nem reagáló betegeknél. További elemzések azt is megállapították, hogy a megfelelő UCART19-expanzióhoz és a terápiás válasz kialakulásához alemtuzumab-kezelésre volt szükség.

A közlemény eredményei egyértelműen rávilágítanak a UCART19 és általában véve a CAR T-sejtes kezelések terápiás potenciáljára. "A CALM-teszt eredményei nagyon ígéretesek, és első ízben bizonyítják az allogén "off-the-shelf" CAR-T sejtek biztonságosságát és alkalmazhatóságát. További munka folyik ezen CAR-T sejtek perzisztenciájának és hosszú távú hatásosságának fejlesztése érdekében" – nyilatkozta a vizsgálat eredményekkel kapcsolatosan Dr. Reuben Benjamin, a KCL klinikai főelőadója és a CALM-tanulmány vezetője.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Reuben Benjamin et al, UCART19, a first-in-class allogeneic anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia (CALM): a phase 1, dose-escalation trial, The Lancet Haematology (2022).

Sandra Dupouy et al, Clinical Pharmacology and Determinants of Response to UCART19, an Allogeneic Anti-CD19 CAR-T Cell Product, in Adult B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, Cancer Research Communications (2022).

Dose Escalation Study of UCART19 in Adult Patients With Relapsed / Refractory B-cell Acute Lymphoblastic Leukaemia (CALM)