Az emlőrák neo/adjuváns kezelése: anthracyclinnel vagy taxánokkal kezdjünk?

Evvel a címmel jelent meg - egyelőre elektronikusan - egy összefoglaló meta-analízis az Annals of Oncology-ban 2014 márciusában. Évtizedek óta tudjuk, hogy az emlőrák adjuváns vagy neoadjuváns kezelésében az anthracyclin-alapú kemoterápiás kombinációk hatásosabbak a klasszikus CMF-nél, és a taxánok használatával még tovább javult a kezelések eredménye. Számos klinikai vizsgálatban kutatták a legjobb gyógyszert, a legalkalmasabb dózist, a legkedvezőbb kombinációt, az ideális sorrendet, a különböző adagolási intervallumokat – nem is beszélve a legújabb gyógyszerekről. Ugyanakkor nem sok figyelem fordult az emlőrákban használt két leghatásosabb gyógyszer-család (az anthracyclinek és a taxánok) ideális adagolási sorrendjének megállapítására, holott a régebbi kezelésekből jól ismert, hogy a sorrend egyáltalán nem közömbös: például az anthracyclin ciklusok után alkalmazott CMF ciklusok jóval (kb. 30%-al!) hatásosabbak, mintha a kétféle kezelést azonos dózisban, azonos idő alatt, azonos intenzitással, de felváltva („alternálva”) adnák.

Szerzők a Pubmed, az ASCO és a clinicaltrials.gov közléseinek adatait összesítették meta-analízisükben annak vizsgálatára, hogy az anthracyclinek és taxánok milyen sorrendje lenne kívánatos az emlőrák adjuváns és neoadjuváns kezelésében. 7 adjuváns és 8 neoadjuváns vizsgálat anyagait dolgozták fel.

A legtöbb beteget (1 596 beteg) felölelő adjuváns Fázis II vizsgálatban a texasi M.D. Anderson Rákközpontban úgy találták, hogy az anthracyclin tartalmú ciklusokat (FAC vagy FEC ciklusokat) követő paclitaxel adagolás esetén szignifikánsan magasabb a halálozás kockázata (HR: 2,02, p=0,001), viszont a kiújulás kockázata nem volt összefüggésben az egyes gyógyszerek sorrendjével. Kisebb betegszámú adjuváns vizsgálatokból az ideális szekvenciára utaló bizonyítékokat nem lehetett szerezni – de azt a következtetést azért le lehetett vonni, hogy anthracyclin indítással és docetaxel folytatással több súlyos fokú mellékhatás jelent meg, illetve nagyobb dózisredukciókat kellett végrehajtani, mint egy fordított sorrendben végzett kemoterápiás folyamat során.

A 8 neoadjuváns vizsgálatból 5 volt randomizált, 2 volt retrospektív, és 1 még jelenleg is folyamatban van. A legnagyobb létszámú vizsgálatot itt is a houstoni M.D. Anderson Rákközpontban végezték, bár csak retrospektív módon értékelték az adatokat: 1.414 beteget kezeltek neoadjuváns szándékkal: 226 betegnél paclitaxellel indítottak („paclitaxel first”), majd FAC/FEC kezelésekre váltottak, míg 1.188 betegnél előbb anthracyclin-alapú kezelést (FAC vagy FEC), majd paclitaxel kezeléseket végeztek. A neoadjuváns kezelések eredményét a kezelések utáni műtét során észlelt szöveti vizsgálat eredményével (a patológiai remisszió mértékével) mérték: az elég nagy anyagban a taxán-anthracyclin sorrendben végzett kemoterápia után 20,9%-ban, az anthracyclin-taxán sorrendben végzett kemoterápia után csak 12,4%-ban volt megfigyelhető a daganat teljes visszafejlődése (azaz a patológiai komplett remisszió = pCR). Miután az anyagot többváltozós analízisnek vetették alá az életkor, a klinikai stádium, a hormon-receptor státusz, a szöveti grade, a limfovaszkuláris invázió, és természetesen a gyógyszerek szekvenciája tekintetében, úgy találták, hogy az anthracyclinekkel kezdett kezelés után jóval magasabb a kiújulás kockázata (HR = 1,49, p= 0,01), bár a halálozást a szekvencia lényegesen nem befolyásolta (HR = 1,28, p = 0,17). Egy jóval kisebb, összesen 123 beteg adatait retrospektíve feldolgozó neoadjuváns vizsgálatban spanyol és francia kutatók 58 betegnek előbb anthracyclin-alapú kemoterápiát adtak, melyet docetaxel követett, 65 betegnek viszont docetaxellal kezdtek, és utána adták az anthracyclin ciklusokat egyaránt háromhetente. Az anthracyclinek dózis-intenzitásában nem volt különbség a két csoport között, de a docetaxel dózisait anthracyclinek után csökkenteni kellett – ezért a docetaxel indítású csoportban volt csak komplett a taxán dózis-intenzitása. Ezzel is, meg a gyógyszerek eltérő toxicitási spektrumával is magyarázható, hogy a docetaxellal indított csoportban több volt a neurotoxicitás, és kevesebb az anémia. A docetaxellal indított kezelés során lényegesen több esetben lehetett egyszerű klinikai vizsgálattal komplett remissziót megfigyelni (66% vs 48%, p=0,045), bár ennek sem a betegségmentes túlélésben, sem a betegek teljes túlélésében nem jelentkezett statisztikailag szignifikáns haszna. A Neo-tAnGo-nak nevezett nagy prospektív (831 beteg), randomizált, Fázis III vizsgálatban 4 EC ciklust (epirubicin-cyclophosphamid), majd 4 paclitexel ± gemcitabin ciklust adtak az emlőrákos betegeknek neoadjuváns céllal, vagy ugyanezt fordított sorrendben.³ A gyógyszerek adagjai a „szokásosak” voltak: az epirubicint 90 mg/m² adagban, a cyclophosphamidot 600 mg/m² adagban adták 3 hetenként, a paclitaxelt 175 mg/m² adagban használták 2 hetenként 4 – 4 ciklusban. Bár a beadott dózisintenzitások a két csoportban azonosak voltak, de a paclitaxelt előbb kapó betegeknél a pCR lényegesen magasabb volt, mint a fordított sorrendű csoportban (20 % vs 15%, p = 0,03). Mivel a feldolgozás igen friss, a vizsgálat hosszú idejű eredményeire (progresszió-mentes túlélés, teljes túlélés) még várni kell. Ugyancsak igen friss megfigyelés, hogy operábilis, HER2 pozitív emlőrákos betegeknek 4 ciklus FEC után 12 héten keresztül heti paclitaxelt és trastuzumabot adva – vagy fordított sorrendben adva - azonosan alakult a pCR az emlőben (56,5% vs 54,2%), és a hónalj állapotában is (48,3% vs 46,7%).

Az adjuváns és neoadjuváns vizsgálatokból – akár retrospektívek, akár prospektívek voltak – le lehet szűrni azt a tanulságot, hogy a taxánokkal kezdett és anthracyclinekkel folytatott kezelések látszanak hatásosabbnak, arról nem beszélve, hogy a taxán-kezdés mellett a taxán-dózisokat nem kell redukálni, ellenkező sorrendben viszont igen. A neoadjuváns vizsgálatokból egyértelműen látszik az is, hogy (közismerten) a hormonreceptor-negatív emlődaganatok reagálnak jobban kemoterápiára, és a HER2 pozitív emlőrákos esetekben a trastuzumab hozzáadása igen magas patológiai remissziós rátával jár. A keletkezett toxicitások a gyógyszerek sajátságaitól függtek, és nem a szekvenciától.

Már az 1990-es évek végén felismerésre került, hogy a két leghatásosabb gyógyszercsaládot, az anthracyclineket és a taxánokat kell használni emlőrákban a legjobb eredmények elérésének céljából. Az is nyilvánvalóvá vált, hogy a gyógyszerek együttes adása jelentős toxicitással jár, és a paclitaxellel infúzió után perceken belül alkalmazott anthracyclin infúziók farmakokinetikáját a paclitaxel előkezelés olyan irányban befolyásolja, hogy növekszik a myelotoxicitás és a kardiotoxicitás, tehát együttes adáskor az anthracyclin kezdést preferáljuk. A várható komoly mellékhatások miatt csak arra alkalmas egyénekben és csak egy-egy kemoterápiás regimenben (pl. TAC) használjuk együttesen, egy cikluson belül a két hatóanyagot.

A két hatóanyag külön ciklusokban való adagolása esetén a taxánokkal való kezdés helyességének hipotézisét néhány preklinikai megfigyelés igazolja. Egy 2004-es megfigyelés szerint MCF-7 emlőrákos sejteken az előzetes doxorubicin expozíció erősen befolyásolja a későbbi paclitaxel kezelésekre való érzékenységet, hiszen doxorubicinnel 4000-szeres paclitaxel rezisztenciát, paclitaxellel pedig csak 4-szeres doxorubicin-rezisztenciát lehetett kiváltani. Ez a jelenség talán a P-glycoprotein expresszióval és az emlőrák rezisztencia-protein expresszióval lehet összefüggésben. Más vizsgálatok szerint a paclitaxel kezelés a tumor oxigenizációjának és átjárhatóságának jelentős változását okozza, miáltal az oxigéntől függő gyógyszerekkel (doxorubicin, cyclophosphamid) folytatott kezelések jobban a daganatsejtekhez jutnak és hatásosabbá válnak. Megint másik elmélet szerint a nem letális stressz folyamatos citosztázist produkál a sejt-morfológia megváltozásával és a biokémiai fenotípus megváltozásával, tulajdonképpen a sejtek megöregedésével, ami a további kezelésekkel szemben relatíve rezisztenssé teszi a sejteket. A sejtek öregedéséért a taxánok kevésbé, az anthracyclinek inkább felelőssé tehetők. A neoadjuváns kezelések során a keringésbe kerülő daganatsejtek mennyisége is befolyásolhatja a „taxane first” szekvencia jobb túlélési mutatóit.

A korai emlőrákok fenti adjuváns/neoadjuváns kezelésein kívül az előrehaladott, áttétes emlőrákok anthracyclin-, illetve taxán kezeléséről szóló adatok is igen érdekesek, bár mindössze a 2000-es évek első felében végzett néhány klinikai vizsgálatban kutatták a szekvencia kérdését. Az Intergroup E1193-as vizsgálatában paclitaxel monoterápiát, doxorubicin monoterápiát, vagy a kettő kombinációját alkalmazták 739 áttétes emlőrákos beteg első választású kezelésére, és progresszió esetén az egyik gyógyszerről a másikra váltottak. A paclitaxelt követő doxorubicin, vagy a fordított sorrendben adott kezelések eredményei között nem volt szignifikáns különbség a válaszadási arányok (22% vs. 20%), a következő progresszióig eltelt idő, illetve a teljes túlélés tekintetében sem. Francia kutatók egy háromkarú vizsgálatba 136 áttétes emlőrákos beteget választottak be, és mindenki 8 ciklust kapott: az első csoportban docetaxelt váltogattak FEC-el, a másodikban 4 docetaxel ciklus után adtak 4 FEC ciklust, a harmadikban pedig FEC-ek után docetaxelt⁷. Az alternáló csoportban 71,7%, a docetaxel ciklusok utáni FEC csoportban 70,5%, a FEC-et követő docetaxel csoportban mindössze 52,3%-ban észleltek valamiféle klinikai választ, egyébként a következő progresszióig eltelt idő, valamint a 2 éves túlélés mutatója azonos értékeken maradt. Egy kicsi randomizált vizsgálatban 33 áttétes emlőrákos betegen figyelték a szekvencia jelentőségét: három ciklus docetaxel után adtak három ciklus AC-t (doxorubicin és cyclophosphamid), vagy az ellenkező sorrendet használták. A „docetaxel-first” csoportban az átlagos túlélés 2,5 év, az „anthracyclin-first” csoportban pedig csak 1,1 év volt – bár a nagy eltérés miatt idő előtt leállított kislétszámú vizsgálatban ez nem érte el a szignifikancia határát.

A biológiai, klinikai, demográfiai jellemzők, a genomikus és transzkripciós jellemzők alapján lehetne pontosabban meghatározni az egyes emlőrákok legkedvezőbb kezelési lehetőségeit, melyre ma még a hétköznapi gyakorlatban nincs mód: egyelőre a genotípus alapján is nehéz egyértelmű következtetéseket levonni az anthracyclin, vagy a taxán kezelések sorrendjéről. Általában az anthracyclineket adják előbb (vagy taxánokkal együtt), de ez inkább a klinikai vizsgálatok szokásos gyakorlata, és nem korrelál a kutatásokból származó bizonyítékokkal. A legújabb adatok szerint a taxánokkal javasolt a kezeléseket kezdeni, utána jöhetnek az anthracyclinek – emellett a sorrend mellett szól a kemoterápiás hatás elméletét megfogalmazó Norton-Simon hipotézis is. 

Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:

Bines J, Earl H, Buzaid AC, Saad ED. Anthracyclines and taxanes in the neo/adjuvant treatment of breast cancer: does the sequence matter? Annals of Oncology 00:1-7,2014, doi: 10.1093/annonc/mdu007