Az mTOR (mammalian target of rapamycin) aktivitás jelentősége humán lymphomákban

A neopláziás folyamatok kialakulása, a daganat növekedése, a daganatsejtek proliferációja és túlélése hátterében gyakran különböző jelutak magváltozott aktivitása áll. A PI3K/AKT/mTOR jelút fokozott aktivitása szolid daganatokban és köpenysejtes lymphomákban a daganatkialakulás és -növekedés fontos szabályozója. Az aktív mTOR (mammalian target of rapamycin) kináz két komplex (mTORC1, mTORC2) meghatározó eleme. Az mTOR aktivitás szerepét vizsgáltuk különböző humán lymphomákban, összefüggéseket keresve a betegek klinikai adataival. Hodgkin lymphomákban (HL) tanulmányoztuk, hogy a magas mTOR-aktivitás milyen, a daganat túlélésében fontos folyamatokban vesz részt (antiapoptotikus mechanizmusok és mikrokörnyezeti változások). Meghatároztuk azokat a humán lymphomatípusokat, amelyekre magas mTOR-aktivitás jellemző. Kimutattuk, hogy a mitotikus lymphoid sejtek mTOR aktivitása magasabb, mint a nem osztódó sejteké. Nagyobb esetszámot tartalmazó TMA blokkokon (tissue microarray) tovább vizsgáltuk a diffúz nagy B-sejtes lymphoma (DLBCL) és a HL eseteket. Szignifikáns összefüggést mutattunk ki DLBCL-s betegek altípusmegoszlása (csíraközpont-eredetű és nem csíraközpont-eredetű DLBCL-ek) és az mTOR-aktivitás között. DLBCL-ban a fokozott mTOR-aktivitás negatív prognosztikus markernek bizonyult. A HL-ek 92%-a magas mTOR-aktivitást mutatott (mTORC1-hez köthető), ami prognosztikus faktorként nem, viszont terápiás célpontként felhasználható. A HL-ek mikrokörnyezetének vizsgálata szerint a regulátor T-sejtek mennyisége a mikrokörnyezetben, valamint a galektin-1 expresszió a tumorsejtekben és az extracelluláris mátrixban emelkedett. A magas mTOR-aktivitás és a galektin-1-expresszió között kapcsolatot találtunk in vitro kísérleteinkben, ahol az mTOR gátlása transzlációs szinten csökkentette a galektin-1-expressziót. Az mTOR-gátlás jelentőségét – proliferációgátló és apoptotikus hatását – humán lymphoma xenograftokban (HL, DLBCL, Burkitt-lymphoma) bizonyítottuk. In vitro kombinációs kezelésekben a rapamycin apoptotikus hatást fokozó szerepét igazoltuk. Munkánkban meghatároztuk azokat a lymphomatípusokat, amelyekben az mTOR gátlás célzott terápiaként alkalmazható lehet. Eredményeink alapján annak meghatározása, hogy melyik komplexhez köthető az mTOR aktivitás, nagyon fontos a megfelelő mTOR gátló (klasszikus vagy kettős gátlók) kiválasztásában. A jövőben a magas mTOR-aktivitást mutató lymphomákban várhatóan kombinációs kezelésben az mTOR-gátlók használata hozzájárulhatna a jobb túlélési eredmények eléréséhez és lehetőség szerint a jelenlegi kezelések dózisainak és toxikus mellékhatásainak csökkentéséhez. Magyar Onkológia 58:143–148, 2014

Kulcsszavak: lymphoma, Hodgkin-lymphoma, diffúz nagy B-sejtes lymphoma, mTOR kináz aktivitás, prognózis, regulátor T-sejtek, galektin-1