Bepirovirszen a hepatitisz B kezelésében
A fázis 2b B-Clear vizsgálatban a bepirovirszen hatásosnak mutatkozott a hepatitisz B vírus kimutathatatlan szintre csökkentésében.
Az Ionis Pharmaceuticals november 8-án közölte, hogy partnerével, a GlaxoSmithKline céggel közösen végzett fázis I2b B-Clear klinikai vizsgálatában a bepirovirszen (korábban: IOIS-HBVRx) pozitív hatásossági eredményeket mutatott a krónikus hepatitisz B vírusfertőzés kezelésében. Az eredmények szerint a bepiroverszennel végzett 24 hetes terápiát követően tartósan a kimutathatóság küszöbérték alatt maradt a hepatitisz B vírus felületi antigén (HBsAg) és a hepatitisz B vírus DNS koncentrációja is. Ezeket az adatokat Washington DC-ben, az AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) konferenciáján hozták nyilvánosságra, majd később a New England Journal of Medicine folyóirat is közölte a vizsgálati eredményeket.
A hatóanyagról (bepirovirszen)
A bepiroverszen (GSK3228836) egy vizsgálati antiszensz nukleotid (ASO), amely a hepatitisz B vírus összes messenger RNS molekuláját támadja, ezáltal csökkenti a szervezetben az összes vírusfehérje (HBsAg, HBV DNS) szintjét. A molekulát úgy tervezték, hogy specifikusan felismerje a hepatitisz B vírus fertőzött májsejtekben történő replikációjához szükséges RNS-t, illetve amelyeket a vírus olyan antigének termeléséhez használ, amelyek segítségével sikeresen kerüli el az immunrendszer védekező mechanizmusait. A hatóanyag a máj saját enzimeit használja az RNS inaktív formára történő bontásához. Az RNS-szint csökkenése azt eredményezi, hogy csökken mind a vírus, mind a vírusantigének hepatociták általi termelése, ami a keringő vér HBV DNS és HBsAg szintjének csökkenésével mérhető. A bepirovirszen további tulajdonsága, hogy a Toll-szerű receptor 8 (TLR8) révén serkenti az immunválaszt, ami segíthet az immunrendszernek a vírus keringő vérből történő tartós eltávolításában. A hatóanyagot az Ionis Pharmaceuticals és a GlaxoSmithKline közösen fedezte fel és fejlesztette tovább.
A B-Clear klinikai vizsgálatról
A multicentrikus, randomizált, részben vak, párhuzamos csoportos fázis 2b B-Clear klinikai vizsgálat (NCT04449029) összesen 457 beteg bevonásával és 8 adagolási rend alkalmazásával (monoterápiában ill. nukleozid analógokkal kombinációban) vizsgálta a bepiroverszen hatásosságát és biztonságosságát krónikus hepatitisz B fertőzésben szenvedő betegeknél. A kezeléseket az egyes karokon 12 ill. 24 hétig folytatták. Az eredmények szerint a monoterápiával kezelt karon a betegek 9%-a, míg a kombinált kezelést kapó karon a betegek 10%-a ért el teljes tisztulást (kimutathatóság határ alatti koncentrációt HBsAg és HBV DNA tekintetében). A legjobban azok a betegek reagáltak a kezelésre, akiknél a HBsAg antigén kezdeti szintje alacsony volt, ebben a részcsoportban a betegek 16%-a (monoterápia), ill. 25%-a érte el az elsődleges végpontként meghatározott alsó határértéket.
A hepatitisz B fertőzésről
A hepatitis B a világ egyik legelterjedtebb fertőző megbetegedése: a Föld népességének mintegy 20-30 százalékában kimutatható, hogy élete során hepatitis B-fertőzésen esett át. Kórokozója, a hepatitis B vírus a Hepadnaviridae család tagja, mely egy DNS vírus. A fertőzést követően az esetek túlnyomó többségében (70%) tünetmentes infekció zajlik, tünetek csupán 30%-ban alakulnak ki. A fertőzött felnőttek 5-10%-ában alakul ki krónikus fertőzés. Ez azt jelenti, hogy a világon mintegy 300 millió krónikus fertőzöttet tartanak nyilván, de megbecsülni is nehéz a nem nyilvántartott fertőzöttek számát. Világszerte évente 900 ezren vesztik életüket cirrózis és májrák következtében, melynek kialakulásában a hepatitisz B fertőzés igen fontos tényező. Hazánkban kb. 7-15 ezer beteg szorulhat ténylegesen kezelésre. A kórkép jelentőségét az adja, hogy a vírus általában parenterálisan terjed, fertőzött vér és vérkészítmények útján. A donorvér rutinszerű szűrése jelentősen csökkentette a fertőzések átvitelét, de a kábítószer élvezők által közösen használt injekciós tűk még mindig komoly veszélyt jelentenek. A közhiedelemmel ellentétben nem a közös tű, hanem a közös fecskendő használata (ténylegesen az abban megmaradt fertőzött vér) jelent komoly kockázatot ebben a csoportban. A fertőzés kockázata nagyobb hemodializált betegeknél, onkológiai betegeknél és vérrel érintkezésbe kerülő kórházi dolgozóknál. A fertőzés a parenterális úton kívül más módon is terjedhet, például hetero- és homoszexuális érintkezéssel, valamint zárt intézményekben (pl. börtönök). A fertőzés hordozói világszerte az idült HBV hordozók. A fertőzés prevalenciája földrajzi és más tényezőktől függően jelentősen eltérő lehet 0,5%-10%, de a Távol-Keleten akár 10%-ot is meghaladja. A vertikális transzmisszió különösen ezeken a vidékeken fordul elő.
Diagnózis
A diagnosztikában az anamnézis felvétele, valamint a fizikális vizsgálat mellett nagy jelentősége van a labor diagnosztikának. A beteg általános tünetekkel keresi fel háziorvosát: fáradékonyság, gyengeség, émelygés, hányinger, láz, csalánkiütésszerű manifesztációk, ízületi fájdalmak, jobb bordaív alatti nyomás, feszülés, sötét vizelet. A labor diagnosztika magában foglalja a hagyományos „máj-panel” vizsgálatokat, a háromféle antigén-antitest rendszer (Hbe, Hbs, Hbc) kimutatását, valamint magának a vírusnak a jelenlétét, illetve a vírus kópiaszám kimutatását is. Ez utóbbi igen érzékeny PCR technikával történik. A vírus kópiaszámának az ismerete alapvető a terápia eldöntése, valamint a beteg monitorozása szempontjából.
A betegség lefolyása
A betegnél a tünetek jelentkezését követően sárgaság alakul ki. Az esetek túlnyomó többségében a vírus eliminálódik a májból kiterjedt májsejt destrukció nélkül is. A HbsAg és a HbeAg (hepatitisz B vírus ’e’ antigén) eltűnését követően magastiterű antitest szintek detektálhatók, de a HBV DNS alacsony szinten még hosszú ideig kimutatható. Perzisztáló vírusinfekció esetén a vírusprodukció folytatódik, gyakran életfogytiglan, de krónikus fertőzés esetén a viraemia mértéke alacsonyabb szinten marad. Szintje az idő múlásával fokozatosan csökken és szerokonverzió is bekövetkezhet. Ennek éves gyakoriságát az érintett populációban kb. 5- 10%-ra becsülik. Tartós HBV hordozás a primer hepatocelluláris karcinóma carcinoma (HCC) kialakulásának gyakoriságát a százszorosára növeli az átlagos populációhoz képest. A Hbe Ag pozitív csoportban a HCC kialakulásának gyakorisága még nagyobb.
Kezelés, terápia
A kezelés legfontosabb célja a virémia csökkentése, illetve megszüntetése, a vírusreplikáció gátlása, és a májkárosodás javítása, illetve gyógyítása. A vírus folyamatos jelenléte esetén sokkal nagyobb a kockázata a krónikus hepatitisz, cirrózis, illetve a hepatocelluláris karcinóma kialakulásának. Leginkább veszélyeztetettek a HbeAg-pozitív valamint a HbeAg-negatív de magas vírustiterű betegek. A terápia eredményességét a HbeAg eliminálása és a keringésben kimutatható vírusok számának csökkenése, illetve szerokonverzió kialakulása (antiHbe antitestek kialakulása) jelzi. A fertőzés gyógyszeres kezelésére általában interferon készítményekkel és/vagy nukleozid analógokkal (entecavir, tenofovir, adofovir dipivoxil,, lamivudin) történik.
Prevenció
A betegséget a fertőződés lehetséges útjainak megakadályozásával ki lehet védeni. Kerülni kell tehát a fertőzött egyén tárgyainak (borotva, fogkefe) közös használatát. Csak steril eszközzel végezhető tetoválás, testékszer-felhelyezés, az intravénás drogélvezőket pedig segíteni kell, hogy mindig steril fecskendőt és tűt használjanak. A nemi úton való terjedés megelőzésének legjobb módszere a kölcsönösen monogám párkapcsolat, illetve a gumióvszer használata. A legbiztosabb védelmet a HBV elleni védőoltás biztosítja. Magyarországon 1999 óta adják kampányoltás keretében, az általános iskolák 8. osztályában. A fertőzés szempontjából fokozott veszélynek kitett egyéneknek (pl. orvosok, rendszeresen vérkészítményt kapók, HBV-hordozó családtagjai), az oltás szintén ingyenesen biztosított. A rizikócsoportba nem tartozó egyének számára, az oltás receptkötelesen a gyógyszertárakban beszerezhető. Kiemelten fontos a HBV fertőzött anyák újszülötteinek, közvetlenül a születés után történő oltása, így az újszülöttek megbetegedése az estek 90-95 százalékában kivédhető.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Ionis announces positive data from GSK's Phase 2b clinical study of bepirovirsen
A Study of GSK3228836 in Participants With Chronic Hepatitis B (CHB) (B-Clear)
Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection
GSK hep B treatment’s efficacy slips 60% in full phase 2 readout, but phase 3 going ahead
Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection
