Colorectális rák DNS-alapú kimutatása a székletből

A kolonoszkópiás szűréseknek köszönhetősen a világ bizonyos országaiban csökkent a colorectális malignus daganatok gyakorisága: a rákelőző állapotok (polipok) és a kezdeti daganatok a beavatkozás során véglegesen gyógyíthatók. Colorectális halálozás további csökkentéséhez a szűrés más módszereihez kell nyúlni: az Egyesült Államokban a US Preventive Services Task Force ezért az okkult vérzés rendszeres kutatását, a szigmoideoszkópiát, vagy a kolonoszkópiát javasolja az „átlagos” 50 év és 75 év közötti lakosságnak. De már kb. másfél évtizede ismerünk egy igen ígéretes, nehézkesebb vizsgálatot is: emberi DNS-ek kimutatását a fagyasztott széklet-mintákban.  

A New England Journal of Medicine-ben megjelent közleményükben az indianapolisi Indiana Egyetem gasztroenterológusa, Imperiale és mtsai számoltak be egy teljesen új, non-invazív széklet-vizsgálati módszerről és annak minden eddiginél nagyobb pontosságáról. Prospektív, „case-only” klinikai vizsgálatukban 50 és 84 év közötti, átlagos colorectális rák-kockázatú betegeket vizsgáltak egy innovatív széklet-teszttel, az Exact CRC szűrővizsgálattal. Utóbbi mennyiségileg méri molekulárisan a KRAS mutációkat, az aberráns NDRG-4 és BMP-3 metilációt, a béta-aktint és immunoassay-el a hemoglobint. A béta-aktin gént referencia génnek használják az egy adott mintában található emberi DNS mennyiségének mérésére. A 2011 júliusa és 2013 júniusa között 12 776 betegnél végeztek kolonoszkópiát (és szükség esetén szövettani igazolást), és az eredményeket összevetették az Exact CRC DNS-vizsgálat, valamint a manapság szokásos széklet immunkémiai teszt (FIT) eredményeivel. Az Exact CRC vizsgálatban az eredményeket logisztikus regressziós algoritmussal generálták, és 183-as (vagy magasabb) értéket tekintették pozitívnak, a FIT vizsgálatok eredményét a puffer 100 ng/ml fölötti szintjénél értékelték pozitívnak. Ugyanakkor megjegyezték, hogy az új teszt kevésbé specifikus, mint a FIT. A fenti próbákat természetesen a kolonoszkópiás eredményektől függetlenül értékelték.

Értelemszerűen nem vehettek részt a vizsgálatban azok, akiknél 9 éven belül egy kolonoszkópia, illetve akiknél az utóbbi 5 éven belül kontrasztanyagos Röntgen-vizsgálat, vagy virtuális CT, illetve flexibilis szigmoideoszkópia történt, továbbá azok, akiknél előzetesen colorectális rák, adenoma vagy esetleg diverticulum miatt vastagbél-műtét történt. Természetesen a colorectális rákra magas kockázatot hordozók (pl. colitis ulcerosa, Crohn-betegség, familiáris adenomatosus polyposis /FAP/, herediter non-polyposus colorectális rák szindróma /HNPCC avagy Lynch-szindróma/, egyéb herediter szindrómák /Peutz-Jeghers-, Gardner-, Turcot-, Cowden, Cronkite-Canada-szindróma/, juvenilis polyposis, neurofibromatosis), vagy azok, akik családilag erősen terheltek voltak colorectális tumor irányában szintén nem vehettek részt a vizsgálatban.

Az Egyesült Államok és Kanada 90 gasztroenterológiai intézetéből gyűjtötték az adatokat összesen 12 776 („átlagos” kockázatú) vizsgált személyről. Az összes vizsgált egyén jelentős hányadától (78,2% = 9 989 eset) értékelhető DNS-vizsgálati eredményt kaptak, és minden esetben rendelkezésre állt a kolonoszkopiás leírás is, mely szerint az összes személy 0,7%-ánál (65 beteg) egyértelmű colorectális rák állt fenn, míg a vizsgált személyek 7,6%-ánál (757 beteg) előrehaladott precarcinomás elváltozás igazolódott.

A 65 colorectális rákos eset közül az Exact CRC DNS-vizsgálat 60 esetben (92.3%)-ban jelezte a rákot, míg a FIT vizsgálat csak 73.8%-ban (P = 0,002). A precarcinomás eseteket a DNS-vizsgálat 42.4%-ban, a FIT-vizsgálat mindössze 23,8%-ban igazolta (p<0,004), a sessilis, 1 cm-nél nagyobb csipkézett polipokat az előző 42,4%-ban, utóbbi csak 5,1%-ban támasztotta alá (p<0,001). A high-grade diszpláziával rendelkező polipokat a DNS-teszt 69,2%-ban, a FIT 46,2%-ban érzékelte (p = 0,004).  Megjegyzendő, hogy a DNS-teszt pontosabban érzékelte a vastagbél disztális részének daganatait, mint a proximális területekéit. De a FIT-teszt ritkábban eredményezett fals pozitív értékeket, azaz a FIT-teszt specifitása kissé nagyobb volt: 94,9%, a DNS teszt 86,6%-ával szemben a kezdeti tumoros esetek, illetve a negatív kolonoszkópiás esetek tekintetében (p<0,001). Hasonló volt a specificitás a teljesen negatív kolonoszkópiák esetében is (96,4% vs 89,8%, p<0,001 az előző sorrendben)  – ami nem túl nagy különbség, tekintetbe véve a diagnosztizált esetek relatíve kis számát.

A cikkhez írt kiadói megjegyzésükben Robertson DJ (New Hampshire) és Dominitz JA (Seattle) doktorok több kritikai megjegyzést is fűztek: először is a DNS-teszt során a FIT-nél jóval több beteget kellett kizárni, mivel nem tudták helyesen elvégezni a körülményesebb székletminta-vételt (6,3% vs 0,3%). Csak egy-egy minta összevetése történt, holott FIT-et többször egymás után is ajánlott végezni. Másrészt: mivel általában a kolonoszkópiák során 154 betegből csaknem 1-nél lehet rákot észlelni, lehetséges, hogy ilyen módon 4 rákot a kutatók nem vettek észre a teszt nehézkessége miatt. Harmadszor megjegyzik azt is, hogy a DNS-tesztek 10,2%-ban pozitívak voltak olyankor is, amikor a kolonoszkópia negatív eredménnyel járt. Végül: a hétköznapi rutin számára nem tartják alkalmasnak a módszert.          

Írásunk a következő közlemények alapján készült:

Imperial TF, Ranschoff DF, Itzkowitz SH et al. Multitarget stool DNA testing for colorectal-cancer screening. N Engl J Med 2014;370:1287-97.
Azvolinsky A. Stool DNA test accurately detects colorectal cancers. Cancer Network, March 26, 2014.
Bankhead Ch. Home stool DNA test detects colorectal tumors. MedPage Today, March 19, 2014