Janus kináz inhibitorok VEXAS szindrómában?
Bár a VAXAS szindrómát csak a közelmúltban írták le, és gyakorisága nem ismert, úgy tűnik, a Janus kináz inhibitorok javíthatnak a betegek állapotán.
Mint arról már korábban beszámoltunk, a VEXAS-szindrómát először 2020-ban írták le az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének (National Institutes of Health, NIH) kutatói. Ez egy meghatározatlan eredetű szisztémás, súlyos autoinflammatórikus betegség. Prevalenciája nem ismert, de újabb feltételezések szerint nem is olyan ritka. Mivel X kromoszómához kötött betegségről van szó, túlnyomórészt a férfiak érintettek.
Az NIH csapata 2560 egyed exomáját és genomját vizsgálta meg. Ebből a csoportból 1477-et nem diagnosztizált visszatérő láz, szisztémás gyulladás vagy mindkettő miatt vizsgálták, és 1083 betegnél atipikus, nem osztályozott rendellenességeket állapítottak meg. A kutatók 25 férfinél találtak szomatikus mutációt az ubiquitin-szerű módosító 1-es aktiváló enzim (UBA1) génjében, amely részt vesz a fehérje ubiquitilációs rendszerében. Ennek a poszttranszlációs módosításnak pleiotróp funkciója van, amely valószínűleg megmagyarázza a VEXAS-betegeknél tapasztalt klinikai heterogenitást: ami a (különösen a sejtciklusban részt vevő) fehérjeforgalom, a sejthalál és a jelátvitel szabályozásán alapuló problémákat. Az ubiquitiláció részt vesz a nem proteolitikus funkciókban is, például a multiprotein komplexek összeállításában, az intracelluláris jelátvitelben, a gyulladásos jelátvitelben és a DNS-javításban.
A VEXAS-szindróma klinikai-biológiai megjelenése nagyon heterogén. A betegek jellemzően szisztémás gyulladásos betegségben szenvednek, megmagyarázhatatlan lázas epizódokkal, a tüdő, a bőr, az erek és az ízületek érintettségével. A molekuláris diagnózis az UBA1 szekvenálása alapján történik.
A legtöbb betegnél más gyulladásos betegségek jellegzetes klinikai tünetei, például a polyarteritis nodosa és a visszatérő polychondritis is előfordulnak. A VEXAS-betegeknél nagy a hematológiai állapotok kialakulásának kockázata. Az NIH-vizsgálat 25 résztvevője között: makrocitás anémia (96%), vénás thromboembolia (44%), myelodysplasiás szindróma (24%) és meghatározatlan jelentőségű myeloma multiplex vagy monoklonális gammopathia (20%) fordult elő.
A VEXAS-betegekben a szérum gyulladásos markerek szintje emelkedett. E markerek közé tartozik a tumor nekrózis faktor, az interleukin-8, interleukin-6, interferonnal indukálható protein-10, interferon-gamma, C-reaktív fehérje. Ezen túlmenően a veleszületett immun-jelátviteli útvonalak rendellenes aktiválódása tapasztalható.
A 116 francia páciens elemzése során a kutatók azt találták, hogy a VEXAS-szindróma elsősorban a férfiakat érinti. A betegség progresszív volt, és 50 éves kor után jelentkezett. Ezek a betegek a klinikai és biológiai adatok integrálása alapján három fenotípusosan elkülönülő klaszterre oszthatók. Abban az 58 esetben, amikor myelodysplasiás szindróma volt jelen, a halálozási arány magasabb volt. A kutatók arról is beszámoltak, hogy az UBA1 p.Met41L mutációja jobb prognózissal járt.
A VEXAS szindróma ellenáll a klasszikus terápiás arzenálnak. A betegeknek nagy dózisú glükokortikoidokra van szükségük, és a prognózis rossznak tűnik. A rendelkezésre álló kezelési adatok visszamenőlegesek. Az NIH-vizsgálat 25 résztvevőjének 40%-a 5 éven belül meghalt betegséggel összefüggő okok vagy kezeléssel kapcsolatos szövődmények miatt. Az ígéretes terápiás lehetőségek közé tartozik a Janus kináz útvonal inhibitorainak alkalmazása.
Forrás: Medscape
