Kombinált terápia akut depresszióban

Az antidepresszívumok kombinálására általában akkor kerül sor, ha az akut depresszióban szenvedő beteg nem reagál a monoterápiára. Dr. Jonathan Henssler és munkatársai a JAMA Psychiatry 2022. februári számában közölt meta-analízise a monoamino visszavétel gátlók (szelektív szerotonin visszavétel gátlók, szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (SNRI-k), vagy a triciklikus antidepresszívumok), valamint a preszinaptikus alfa-2-autoreceptorok antagonisták (mianserin, mirtazapin, trazodon) kombinációban történő alkalmazásának hatásait elemezte. A kombinációs kezeléseket alkalmazó vizsgálatok kevert eredményekre vezettek. Az egyik randomizált, kontrollált vizsgálatban (RCT-ben) a kombinált kezelések jelentős előnye volt kimutatható, egy másik, japán vizsgálatban viszont csak mérsékelt hatást látta , egy új vizsgálatban pedig a monoterápiát látták jobbnak. Az eltérő eredmények miatt ismételt vizsgálatok váltak szükségessé, szerették volna megtalálni azt a kombinációt, ami igazán hatásos.

Az EMBASE, PsycINFO és a Cochrane Central Register of Controlled Trials oldalakon keresték azokat a randomizált, kontrollált vizsgálatokat, amelyek az akut depresszió kezelésére használt kombinált kezeléseket és monoterápiákat hasonlították össze. A meta-analízis nem terjedt ki a bipoláris depresszióban szenvedőkre és a fenntartó kezelésekben részesülőkre sem, valamint nem tartalmazta a kísérőbetegeket és az egyéb fennálló pszichiátriai állapotokat, amelyek kizáráshoz vezettek volna. Külön figyelték a preszinaptikus alfa-2-autoreceptor antagonistákat ill. a bupropriont tartalmazó vizsgálatokat is.

A hatásoság megítélésének elsődleges végpontja a kombinált terápia és a monoterápia közötti standardizált átlagos különbség (standardized mean difference, SMD) volt. Ezen kívül figyelték, hogy  a kétféle kezelés után a betegek hány százaléka marad remisszióban, illetve, hogy a kezeléseket a betegek hány százaléka hagyja abba.

A kombinációs kezelés előnyei

Összesen 6751 beteget tartalmazó 39 vizsgálatot néztek át, melyből 38 vizsgálat az elsődleges végpontra is választ adott. A kombinált kezelések a monoterápiánál jóval sikeresebbek voltak (SMD 0,31, 95%CI 0,19-0,44). A kombinációk a vizsgálatok 82%-ában hatásosabbnak bizonyultak. Az eredmények a csak az alacsony kockázatú (low-risk) esetek körében, az elsővonalú kezeléseknél és a nem válaszolók körében is fennálltak.

Egy külön analízisben igazolták, hogy a preszinaptikus alfa-2-autoreceptorok első választású kezelésekben jobbak a monoterápiánál, és a nem válaszolók körében is. Ezzel ellentétben a buproprion kombinációk nem jobbak a monoterápiánál.

Lehetséges, hogy a kombinációkban az alfa-2-autoreceptorok hatásosan ellensúlyozzák a szedativ, nyugtalanságot keltő és agitatív hatást, melyek egyes betegeknél problémákat okoznak a monoamino-visszavétel gátlók alkalmazása mellett. Hasonlóképpen segítenek a visszavétel gátlók mellett jelentkező szexuális zavarokban is. A preszinaptikus alfa-2-autoreceptorok fokozhatják a monoaminerg neurotranszmissziót, „megszakítják azt a gátló feedback kört, mely akkor indul, amikor a visszavétel gátlók növelik a neurotranszmitter koncentrációt a szinaptikus térben”.

A kezeléssel szemben rezisztens depresszióban a buproprion kombinációk vagy hatásosak, vagy sem. További vizsgálatokra lenne szükség a helyzet tisztázására, egyelőre nincs elég bizonyítékunk arra, hogy az ilyen betegeknek buproprion kombinációkat javasoljunk. A kombinált kezelések mellett nem gyakoribb a kezelés abbahagyása, és nincs feltétlenül több mellékhatás sem, mint a monoterápia esetén, ezért biztonságos kezelésnek kell tekintenünk a kezelésekre rezisztens esetek egyéb második vonalú kezelései (pl. a monoterápia dózisának emelése lítiummal, vagy egyes atipikus kezelések) mellett.

A vizsgálat korlátai közé tartozik az elemzett klinikai vizsgálatok eltérő kialakítása, a válaszok eltérő meghatározásai, a különböző kategóriák használata. Az eltérések ellenére az eredmények egységesek a másodlagos célok, az alcsoportok és a szenzitivitási analízisek kérdésében is. 

A leghatékonyabb kezelés kiválasztására

Remélhetőleg a fenti eredmények segítenek a legígéretesebb kombinációk kiválasztására, pl. a preszinaptikus alfa-2-autorecetor antagonisták adása SSRI-kkel, vagy SNRI-kkel. A vizsgálatok kedvező tolerabilitási eredményei alapján a kombinációk még azokban az esetekben is használhatóak, amikor kevésbé bizonyított kezelésekről, illetve a gyógyszerek váltásáról, vagy adagjaik megemeléséről van szó. A polifarmácia viszont gyakran több, nem kívánatos mellékhatást eredményez. Egy visszavétel gátló plusz egy alfa-2-preszinaptikus receptor antagonista (pl. mirtazapin) kombinációja aktuálisan jobban tolerálható lehet az antidepresszívummal végzett monoterápiánál, eltérő hatásmechanizmusuk ugyanis kompenzálja a mellékhatásokat, közben növeli a hatásosságot. A mirtazapin és a trazodon szedatív mellékhatása pedig éppen segíthet a súlyos depresszióban szenvedők alvászavarában is.

Forrás: 

Lubell J. Combination antidepressant treatment outperforms monotherapy in meta-analysis. Medscape Medical News. February 16, 2022.

Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, et al. Combining antidepressants vs antidepressant monotherapy for treatment of patients with acute depression. A systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry. Published online February 16, 2022. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.4313