Közös terápiás célpont cukorbetegségben és Wolfram-szindrómában

A Cell Metabolism című lap augusztusi számában megjelent egyik közlemény egy olyan új molekula felfedezéséről ad hírt, mely kulcsfontosságú a celluláris stresszel összefüggő gyulladás létrejöttében, melynek végeredménye az inzulintermelő sejtek pusztulása − számoltak be róla a Washington University School of Medicine és a University of Massachusetts Medical School kutatói.

„Kétféle gyulladás létezik – magyarázza a kutatást vezető Fumihiko Urano. – Az egyik a sejteken belül zajló lokális gyulladás, melynek hátterében egy ER stressznek nevezett specifikus celluláris stressz áll. A másik a szisztémás gyulladás, melynek része az immunrendszer sejtjeinek aktiválódása. Az általunk most azonosított molekula szerepet játszik a helyi folyamat elindításában, ami aztán szisztémás gyulladásba mehet át.”

A TXNIP (thioredoxin-interacting protein) jelű molekula a cukorbetegségben és Wolfram-szindrómában kifejlesztendő célzott terápia egyik célpontja lehet. Utóbbi tünetegyüttes a cukorháztartás zavara mellett veseproblémákkal, valamint hallás- és látászavarral is járhat. A beteg életkorának előrehaladtával ataxia alakul ki, az izomműködés és -koordináció agyi kontrollja elvész, és a betegek jelentős része nem éri meg a 40 éves életkort.

Urano, a washingtoni egyetem endokrinológiai és lipidológiai részlegének docense az endoplasmaticus reticulumhoz (ER) kapcsolódó celluláris típusú stresszhatásokat kutatja. Az ER a fehérjetermelésért és koleszterinszintézisért felelős sejtalkotó. Minden sejtben található ER, melynek működése szerepet játszik abban, hogy a fehérjék eljussanak azokhoz a sejtekhez, melyeknek szükségük van azokra.

ER stressz esetén felhalmozódnak a kóros térbeli elrendeződésű proteinek, melynek nyomán aktiválódik az a sejtválasz, mely a fehérjetermelés csökkentése és a kóros térbeli elrendeződésű proteinek eliminálása révén a probléma megoldására hivatott. Amennyiben a stresszhatást nem sikerül megszüntetni, az a sejtek károsodásához és pusztulásához vezethet. „Az ER sok szempontból jelentős – magyarázza dr. Urano −, és funkciózavara egy sor betegség kialakulásához hozzájárulhat. Azt feltételezzük, hogy Wolfram-szindróma és cukorbetegség esetén az inzulintermelő sejtek diszfunkciója ER stresszt okoz, ami viszont hozzájárul a lokális gyulladás létrejöttéhez és a sejtek pusztulásához.”

Urano munkacsoportja az ER stressz során az inzulintermelő sejtekben aktiválódó gének elemzése alapján arra a következtetésre jutott, hogy a stresszhatás alatt álló sejtek nagy mennyiségben termelnek TXNIP-et. A korábbi kutatások azt bizonyították, hogy e fehérje részt vesz a gyulladásban, és a kutatás későbbi fázisában arra is fény derült, hogy a TXNIP kapcsolatban áll mind a sejteken belül fennálló ER stresszel, mind pedig a specifikus sejtpopulációt övező gyulladásos folyamattal. „Azt találtuk, hogy az ER stressz a TXNIP proteinen keresztül vezet gyulladásos aktivációhoz – magyarázza tovább a kutató. − Ha tehát megtaláljuk a módját a TXNIP blokkolásának, akkor egyúttal képesek leszünk csökkenteni a gyulladást és megállítani a diabetes és a Wolfram-szindróma progresszióját.”

A kutatók megállapították, hogy a Wolfram-szindróma állatkísérletes modelljében az inzulintermelő sejtek TXNIP-szintje szignifikánsan emelkedett. Mindeközben más újabb vizsgálatokból az derült ki, hogy a vérnyomáscsökkentőként széles körben használt verapamil képes beavatkozni a TXNIP-termelésbe. Mindezek ismeretében Urano munkacsoportja azt tervezi, hogy Wolfram-szindrómában szenvedő állatokon teszteli, hogy a verapamil alkalmas-e a betegség progressziójának lassítására. Az erre irányuló kutatások már megkezdődtek.

A TXNIP protein tűnik a leginkább megfelelő terápiás célpontnak, mivel az ER stresszel társuló állapotokban a sejthalálban szerepet játszó másik ismert molekula a sejtmagban található. A TXNIP viszont a nucleuson kívül helyezkedik el, ezért könnyen kölcsönhatásba hozható a potenciális terápiás ágensekkel.

Jóllehet a mostani vizsgálat egy rendkívül ritka betegséggel, az 500 ezer közül mindössze egy személyt érintő Wolfram-szindrómával foglalkozott, Urano kiemeli, hogy mostani megállapításaiknak számos egyéb betegségben is jelentőségük lehet, mivel a gyulladás egy sor betegség létrejöttében szerepet játszik, kezdve a szívbetegségektől a rosszindulatú daganatokig.

„Az ER stresszhez hasonló lokális gyulladásos folyamatok nem mutathatók ki a vérben lévő gyulladásos markerek meghatározásával, mégis rendkívüli fontossággal bírnak sokféle humán krónikus betegség patogenezisében – magyarázza dr. Urano. − A TXNIP-nek a Wolfram-szindrómában játszott lehetséges szerepének tanulmányozása hozzásegíthet bennünket olyan terápiás célpontok azonosításához, melyek ismeretében a mostaninál hatásosabb kezeléseket fejleszthetünk ki más idült kórképekben is, például az olyan neurodegeneratív megbetegedésekben, mint amilyen többek között az Alzheimer-kór, illetve az ugyancsak kognitív zavarokkal kísért egyéb hasonló kórképek.”