Összefüggés a hidroklorotiazid alkalmazása és a melanoma malignum kialakulása között

Módszerek

A szerzők hasonló módszerrel dolgoztak, mint a hidroklorotiazid (HCTZ) és a nem melanotikus bőrrák összefüggését kutató korábbi vizsgálatukban: öt dániai országos adatbázis adatait használták fel. Szövetta­nilag igazolt melanómás eseteket azono­sítottak 2004. januártól–2015. decemberig terjedő időszakban, amelyekhez egyen­ként 1:10 arányban feleltették meg a rákos megbetegedéstől mentes populációból származó kontrollcsoportot. A beválasztási követelmények szerint a kontrollszemélyek életkora 18–90 év, anamnézisükben nem szerepelhetett korábbi rákos betegség (nem melanotikus bőrrák kivételével), szervátül­tetés, HIV-fertőzés, vagy azatioprinkezelés, továbbá 10 éven át megszakítás nélkül Dá­niában kellett élniük.

A vizsgálat kumulatív HCTZ dózist vett figyelembe, a vizsgálati populáció minden tagja esetében meghatározták a kapott HTCZ dózisát és a szedés idő­tartamát (a szövettani vizsgálattal igazolt melanóma diagnózis felállításáig). Inten­zív HCTZ alkalmazást állapítottak meg, ha a beváltott vényeken összesen 50 000 mg HCTZ-t rendeltek (vagyis ha a páciens kb. 5 éven keresztül napi 25 mg vagy tíz éven át 12,5 mg HCTZ-t szedett rendszeresen).

Feltételes logisztikus regresszió alkal­mazásával kiszámították a HCTZ kumulatív alkalmazásához vagy nem alkalmazásához társuló melanóma esélyarányait (OR) és azok 95%-os konfidenciaintervallumait (CI), a lehetséges zavaró tényezők hatásainak figyelembevételével. Rétegezett elemzése­ket végeztek az elváltozás helye, stádiuma, szövettani altípusa, valamint a betegek életkor, nem, nem melanotikus bőrrák kórtörténete szerinti alcsoportjai alapján. A lehetséges zavaró tényezők értékelése céljából más vérnyomáscsökkentők (töb­bek között a más tiazid típusú vízhajtó, ACE-gátló, ARB és kalciumcsatorna-blok­koló) befolyását is tanulmányozták.

Eredmények

22 010 melanómás esetet azonosítottak. A kizárások után, a vizsgálati populáció végleges létszáma 19 273 fő, a kontroll po­pulációé 192 730 fő volt. A melanómás be­tegek körében valamivel ritkábbak voltak a kísérőbetegségek, iskolai végzettségük magasabb, és a nem melanotikus bőrrák korábbi előfordulása valamivel nagyobb volt, mint a kontrollszemélyek körében. A betegek és a kontrollcsoport egyéb jellemzői hasonlók voltak.

Összesen 413 melanómás beteg (2,1%) és 3406 kontrollszemély (1,8%) szedett HCTZ-t nagy kumulatív dózisban. Körükben a melanóma kialakulásának esélyaránya OR 1,22 (95% CI 1,09–1,36), az alacsonyabb kumulatív dózisú csoportok (1–24 999 mg és 25 000–49 999 mg) esetében az OR 1,14 illetve 1,18 volt. A HCTZ alkalma­zása és a melanóma kockázata között nem mutatkozott egyértelmű dózis-hatás összefüggés.

A melanóma kialakulásának helye és az elváltozás stádiuma, továbbá a betegek életkora, neme, valamint a nem melanotikus bőrrák kórtörténete szerinti elemzésének eredményei hasonlók voltak a fő elemzésé­hez. Az eredményeket szövettani altípus sze­rint vizsgálva a kockázat nagyobbnak adó­dott a noduláris típusú (n=1695 eset [8,8%]; OR, 2,05; 95% CI, 1,54–2,72; p=0,01), továb­bá a lentiginózus melanómára (n=500 eset [2,6%]; OR, 1,61; 95% CI, 1,03–2,50; p=0,16), mint a felszínen terjedő melanómára vonat­kozóan (n=13781 eset [7,2%]; OR, 1,11; 95% CI, 0,97–1,27; p=0,73).

A szekunder elemzések során nem ta­láltak összefüggést a melanóma összesített kockázata és más tiazid típusú diuretikum (bendroflumetiazid), ACE-gátlók, ARB-k, va­lamint kalciumcsatorna-blokkolók hosszú távú alkalmazása között.

Konklúzió

A HCTZ alkalmazása és a melanóma koc­kázata közötti összefüggést ez idáig csu­pán kettő vizsgálat elemezte. A 2008-ban bemutatott első eredmények felvetették a HCTZ alkalmazás, valamint a melanóma kialakulása közötti kapcsolatot. A második 2015-ös tanulmány viszont nem talált ös­szefüggést a HCTZ amiloriddal kombinált alkalmazása és a melanóma kockázata kö­zött. Az ismertetett legújabb eredmények a 2008-as elemzés során tapasztaltakat erősítik meg.

A vizsgálat fő erénye, hogy a dán orszá­gos regiszterek valid adatait dolgozta fel. A szerzők elismerik, hogy a közlés legfőbb hiányossága, hogy nem állt rendelkezésre információ a melanóma rizikófaktorairól (pl. napfény-expozíció, melanóma családi kórtörténete), ám érvelésük szerint ezek a jellemzők aligha állnak szoros összefüg­gésben a HCTZ alkalmazásával, így ennél­fogva valószínűtlen, hogy torzítanák az eredményeket.

A korábbi vizsgálatok nem vették fi­gyelembe a dózis-hatás összefüggést, illetve nem végeztek elemzést a daganat szövettani típusa szerint. A melanóma al­típusokkal kapcsolatos megállapítások va­lamelyest meglepők, mivel a lentiginózus és a felszínen terjedő melanómáról ismert, hogy intenzív napfény-expozícióhoz társul­nak (így logikus lenne, hogy egy fényérzé­kenyítő szer növeli a kialakulás rizikóját), a vizsgálatban magasabb OR-t mutató noduláris melanóma kóreredete azonban kevésbé tisztázott.

Mivel a HCTZ alkalmazása mind ön­magában, mind fix kombináció tagjaként világszerte elterjedt, a HCTZ alkalmazása és a melanóma fokozott kockázata közötti összefüggés aggasztó, ezért a szerzők to­vábbi vizsgálatokat sürgetnek.

Az ismertetés alapjául szolgáló közlemény:
POTTEGÅRD A. et al.: Association of Hydrochlorothiazide Use and Risk of Malignant Melanoma JAMA Internal Medicine May 29, 2018. doi:10.1001/ jamainternmed.2018.1652