Új CDK 4/6 gátlók emlőrákban

A CDK4 és a CDK6 kinázok a ciklin D1-el együttesen elősegítik az osztódásra készülő sejteknek a sejtkinetikai ciklus G1 (nyugvó) fázisából az S (szintézis) fázisába való kerülését. Preklinikai vizsgálatok szerint az emlőrákos sejtek osztódása és növekedése szintén a CDK4-túl és CDK6-tól függ, és a szelektív CDK4/6 gátlók képesek a sejteket a G1/S fázis határán („checkpoint”-ján) feltartóztatni Az AACR (American Association for Cancer Research) 2014. áprilisi kongresszusán az ilyen ciklin-dependens kinázok (CDK 4/6 gátlók) közé sorolt LY2835219 kódjelű anyag Fázis I vizsgálatáról, valamint a palbociclib Fázis II klinikai vizsgálatairól számoltak be. Mindkét vizsgálat arra is rávilágított, hogy az ilyen kezelésekre adott választ a legjobban a hormonreceptor-pozitív emlőrákos betegek kezelése során lehet értékelni.

Az LY2835219 kódjelű CDK4/6 gátlóval végzett Fázis I vizsgálatban többszörösen előkezelt emlőrákos betegekben a vizsgálati anyag jelentős aktivitását figyelték meg a betegek súlyos állapota ellenére is: a betegek átlagosan már 7 (!) előzetes kezelést kaptak, 75%-uknál máj-, tüdő-, vagy agyi áttétek álltak fenn, átlagos életkoruk 55 év volt. Az összesen 47 beteg közül 9 betegben (19%) részleges választ jegyeztek fel, és a 47 betegből 24 beteg (51%) állapota stabilizálódott az orálisan adható CDK4/6 gátló monoterápiája során. Érdekesség, hogy az összes részleges válasz a hormonreceptor pozitív esetekben jött létre, és ebben az emlőrákos alcsoportban az összes válaszadás aránya 25%-os volt (36 betegből 9). A stabilizálódott 24 betegből 20 beteg szintén a HR+ csoportba tartozott, a stabilizálódás 13 betegnél legkevesebb 24 hónapig tartott. A betegek 23%-ánál a betegség tovább progrediált. Fenti adatokat az AACR 2014-es évenkénti találkozójának sajtóértekezletén közölte Dr. Amita Patnaik, a vizsgálatot vezető kutató (San Antonio, Tx).

Az LY2835219 kódjelű anyaggal végzett Fázis I vizsgálatba 132, öt különféle daganatban szenvedő – többek között áttétes emlőrákos - beteget soroltak be, akik 12 óránként 150-200 mg-os adagban per os szedték a vizsgálati anyagot. Az összes beteget tekintve 70%-os volt a hatásosság, míg a 36 HR+ emlőrákos betegnél ez 81%-nak adódott. A progressziómentes túlélés (PFS) átlaga 5,8 hónap volt, míg a HR+ betegeknél ez 9,1 hónapra megnyúlt. Grade 3-4es mellékhatást 5%-nál kevesebb esetben láttak, kivéve a neutropeniát, mely a betegek 11%-ában keletkezett.

Az orális CDK4/6 gátló palbociclib csaknem megduplázza a HR+ posztmenopauzális áttétes emlőrákos betegek progressziómentes túlélését a kontroll esetekhez képest. Ebben a Fázis II vizsgálatban (PALOMA-1) – az előzőekkel ellentétben – nem szerepeltek előkezelt betegek, tehát a vizsgálati anyag hatásosságát az előzetesen kapott terápiák nem befolyásolhatták (azaz „front-line” kezelés történt). A betegek 125 mg palbociclib vizsgálati anyagot szedtek naponta egyszer 2,5 mg letrozol tabletta mellett, a kontrollcsoportban egyedül letrozolt kaptak. A kombinációs csoportban az átlagos PFS 20,2 hónapnak adódott, míg az egyedül letrozolt szedőknél ez mindössze 10,2 hónap volt (HR = 0,488, p=0,0004). Az összesen 165 beteget gyakorlatilag 1:1 arányban sorolták be a vizsgálati csoportba, illetve a kontroll-csoportba. A kombinációval kezelt csoportban 43%-ban, a kontroll csoportban csak 33%-ban volt megfigyelhető objektív válasz, tehát a vizsgálati anyag egyértelműen erősítette az eredeti endokrin kezelés hatásosságát. A PALOMA-1 vizsgálatot vezető Dr. Richard S. Finn (Los Angeles, California) szerint a teljes túlélés is biztató – bár még csak előzetes adataik vannak: az átlagos túlélés a kombinációt szedő csoportban 37,5 hónap, az egyedül letrozolt szedő csoportban 33,3 hónap volt, de még idő kell az OS pontosabb értékeléséhez. Lényeges új toxicitást nem jegyeztek fel, a leggyakoribb mellékhatás a leukopenia, a neutropenia és a fáradtság voltak. A neutropenia gyorsan oldódott, és egyetlen esetben sem járt lázzal. Első ránézésre a túlélési adatok igen bíztatóak, a két csoport túlélési görbéi korán szétválnak, tehát a vizsgálati anyag értékelését érdemes tovább folytatni, ezért két további, de már Fázis III vizsgálat szerveződik. A PALOMA-2-ben palbociclibet adnak letrozollal és fulvestrant-tal végső állapotban lévő olyan emlőrákos betegeknek, akik endokrin kezelésre nem reagálnak. A PENELOPE-B vizsgálatban pedig a palbociclibet standard endokrin kezeléssel együtt fogják alkalmazni olyan HR+ emlőrákos betegeknél, akiknél a neoadjuváns kemoterápia utáni műtét során maradékdaganatot észlelnek. 

Források: 

Patnaik A, Rosen LS, Tolaney SM, et al. Clinical activity of LY2835219, a novel cell cycle inhibitor selective for CDK4 and CDK6, in patients woth metastatic breast cancer. American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014, April 5-9, 2014; San Diego. Abstr CT232.

Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. Final results of randomized phase II study of PD 0332991, a cyclin-dependent kinase (CDK)-4/6 inhibitor in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18). American Association for Cancer Research Annual Meeting 2014, April 5-9, 2014;San Diego. Abstr CT101.

Azvolinsky A. CDK inhibitors show impressive activity in advanced breast cancer. Cancer Network April 08, 2014.