Új inzulinanalóg a törzskönyvezés küszöbén
Több mint másfél napos hatástartamával és lassú, egyenletes felszabadulásával tűnik ki az inzulinkészítmények közül a törzskönyvezés alatt álló degludec. A BEGIN és a BOOST vizsgálatok kedvező eredményei alapján 2013-tól forgalomba kerülhet önmagában és inzulin asparttal kombinálva az új bázisinzulin.
A degludec és a glargin inzulinanalógok összehasonlítására indított BEGIN vizsgálatsorozat két tanulmányát közölte a Lancet 2012. április 21-ei száma. Az egyikben 1-es típusú, a másikban 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek vettek részt, a cél mindkét esetben a degludec egyenértékűségének nyílt, véletlen besorolásos, III. fázisú klinikai vizsgálatban való igazolása volt.
A hat ország 79 vizsgálóhelyén folytatott BEGIN Basal Bolus Type 1 vizsgálatot Simon Heller sheffieldi professzor és mtsai ismertették. A vizsgálat 1-es típusú diabéteszben szenvedő résztvevői legalább egy éve álltak bazális-bólus inzulinkezelés alatt, és HbA1c-értékük nem lépte túl a 10%-ot. Véletlen besorolás alapján 629 résztvevő közül 472 degludec, 157 glargin inzulint kapott bázisinzulinként (kb. 3:1 arány), ezt étkezések előtt aspart inzulinnal egészítették ki. Az elsődleges végpont, az átlagos HbA1c százalékos csökkenése hasonló volt a két csoportban 1 év után (degludec: 0,40%, glargin: 0,39%). A degludec-, illetve a glargin-csoportban a betegek 40%-ának, illetve 43%-ának HbA1c-értéke süllyedt 7% alá. A hipoglikémiás epizódok (plazmaglükóz vs. 40,2 esemény betegévenként), de az éjszakai hipoglikémiák gyakoriságát degludec mellett 25%-kal kisebbnek találták (4,4 vs. 5,9 esemény betegévenként). A súlyos nemkívánatos események gyakorisága hasonló volt (100 betegévre 14 vs. 16), és az átlagos testsúlygyarapodásban sem volt szignifikáns különbség a két csoport között (degludec: 1,8 kg, glargin: 1,6 kg). A szerzők az adatokból arra következtettek, hogy a degludec inzulin az 1-es típusú diabétesz kezelésében egyenértékű a glargin inzulinnal, az éjszakai hipoglikémiák kockázata szempontjából pedig jobb lehet annál.
Heller professzor kiemelte, hogy a mindennapi praxisban sokkal gyakoribbak a súlyos hipoglikémiák, mint a klinikai vizsgálatokban, részben azért, mert ez utóbbiakból a visszatérő hipoglikémiás epizódokra hajlamos betegeket kizárják, részben a klinikai vizsgálatokban megkövetelt szorosabb ellenőrzés, a kezelési protokoll szigorúbb betartása miatt. Ezért a nappali és az éjszakai hipoglikémiás eseményekre vonatkozó fenti adatokból egyelőre nem vonhatunk le messzemenő következtetéseket. A szerzők azt is figyelemreméltónak tartják, hogy a degludec inzulinnal kezelt betegek bazális inzulinból, bólus inzulinból és a kettőből együtt szignifikánsan, 10–14%-kal kevesebbet igényeltek a kezelési időszak végén, mint a glargin-csoportba tartozók.
Alan J. Garber professzor (Baylor Orvosegyetem, Texas, USA) az első szerzője a Lancet másik közleményének, amely a BEGIN Basal Bolus Type 2 vizsgálatról számol be. A szintén egyéves tartamú vizsgálat 12 ország 123 intézetében zajlott, olyan, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknek a HbA1c-szintje legalább 3 hónapos inzulinkezelés után 7,0% és 10,0% között volt. A betegeket célértékre kezelték; a degludec-csoportba beosztott 744 beteg közül 618-an, a glargin-csoportba sorolt 248 beteg közül 211-en kapták 1 éven át a kezelést, és a célértéket 1 év után a betegek 49%-a (degludec), illetve 50%-a (glargin) érte el. Az átlagos HbA1c a degludec-csoportban 1,1%-kal, a glargin-csoportban 1,2%-kal csökkent, a különbség nem szignifikáns, vagyis a degludec egyenértékűsége 2-es típusú diabéteszben is igazolódott. Megerősített hipoglikémiás események (plazmaglükóz vs. 13,6, illetve 1,4 vs. 1,8 esemény). A súlyos hipoglikémiás események száma hasonló volt a két csoportban (0,06 vs. 0,05 esemény betegévenként), de az ilyen epizódok ritka előfordulása miatt a vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő az esetleges különbség felderítéséhez. Az egyéb nemkívánatos események előfordulásában és a testsúlygyarapodásban nem találtak különbséget a kezelési csoportok között.
Mindkét vizsgálat azt mutatja, hogy a degludec inzulin a jövőben fontos szereplője lehet az inzulinterápiának, ha a vizsgálat körülményei között megfigyelt stabilabb glükóz- és inzulinszint a klinikai gyakorlatban is előnyökkel jár. Kommentárjukban Abd A. Tahrani birminghami diabetológus professzor és mtsai megjegyzik: mindkét vizsgálatban nagyon nagy volt azoknak a betegeknek az aránya, akik valamilyen hipoglikémiás tünetet észleltek.
A BOOST vizsgálatsorozat friss eredményeit 2011 decemberében hozták nyilvánosságra Dubaiban, az International Diabetes Federation 21. kongresszusán. Ezekben a vizsgálatokban a gyors hatású aspart inzulinnal kombinált degludec (IDegAsp) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták. A III. fázisú BOOST T1 vizsgálatban (Hirsch és mtsai) 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek kaptak vagy IDegAsp degludec/aspart kombinációt naponta egyszer és gyors hatású inzulint a többi étkezés előtt, vagy detemir inzulint naponta egyszer és gyors hatású inzulint minden étkezés előtt. Az éjszakai hipoglikémiák gyakorisága az IDegAsp-csoportban 37%-kal kisebb volt, mint a detemirrel és gyors hatású inzulinnal kezelt betegek között. A 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeken folytatott II. fázisú BOOST vizsgálatban (Niskanen és mtsai) az IDegAsp kombinációt bifázisos aspart inzulinnal hasonlították össze. Az IDegAsp-csoportban szignifikánsan kedvezőbben alakult mind az éjszakai, mind a nappali hipoglikémiás események gyakorisága, és szignifikánsan alacsonyabb éhomi vércukorszinteket mértek (6,4 vs. 7,5 mmol/l). A.glikémiás kontroll a két csoportban 16 hét után hasonlónak bizonyult (HbA1c: 6,7% vs. 6,7%).
Végül tekintsük át Karmel Allison magyarázatát arról, hogy milyen kémiai tulajdonságok állnak a degludec inzulin példátlanul hosszú hatástartamának és igen egyenletes felszabadulásának hátterében.
A hasnyálmirigy béta-sejtjeiben a természetes inzulin monomerként termelődik, de spontán dimerekké áll össze, és a szekréciós vezikulumokban, cinkionok jelenlétében hexamerek alakjában raktározódik. A véráramba került, cinkionok által összetartott hexamerekből fokozatosan szabadul fel a biológiai hatását monomerként kifejtő inzulin. Azok a kémiai módosítások, amelyek az inzulin oligomerek fennmaradásának kedveznek, meghosszabbítják az inzulinkészítmények féléletidejét, hatástartamát. A régóta forgalomban levő detemir inzulinban pl. zsírsavlánc csatlakozik az aminosavlánc egyik aminosavához, ezért az inzulinmolekulák még nagyobb oligomerekké – dihexamerekké – kapcsolódnak össze, és a dihexamerek a keringésben a vér albuminjához kapcsolódnak. Az így kialakuló nagy fehérjekomplexből csak lassan szabadulnak fel az inzulin monomerek. A degludec inzulin hasonlít a detemirhez abban, hogy zsírsav található benne. Ez a zsírsav hosszabb, és az inzulinlánc utolsó aminosavának helyén, egy „spaceren” keresztül csatlakozik az aminosavlánchoz. A kémiai szerkezet e csekély eltérései jelentősen módosítják a molekula polimerizációs hajlamát. Az injekciós fecskendőben a degludec, akárcsak a detemir, dihexamer alakban van jelen az oldathoz adott cinkionok és fenol jóvoltából. Az injekció beadása után azonban a degludec nem egyszerűen egy másik fehérjéhez (albuminhoz) kötődik, hanem a dihexamerek gyöngysorszerűen, lineárisan összekapcsolódnak, és akár ezer hexamer hosszúságú multihexamereket alkotnak.
Körülbelül 40 órába telik, amíg ezek a hosszú molekuláris kígyók teljesen lebomlanak, s amíg be nem fejeződik ez a folyamat, addig a multihexamerekből egyenletesen szabadulnak fel a biológiailag hatásos hormonmolekulák. Mindez a degludec inzulinnal kezelendő betegek számára – a remélhetőleg csökkenő hipoglikémiás kockázaton túl – azt is jelenti, hogy bár a bázisinzulinjukat továbbra is minden nap meg kell kapniuk, nem lesz jelentősége annak, hogy azt mindig ugyanabban az időpontban kapják-e meg.
