A Magyar Onkológia igyekszik a daganatok kialakulásával, diagnosztikájával és terápiájával kapcsolatosan minél szélesebb körben naprakész információt nyújtani az Olvasóknak.
Ennek megfelelően tematikus számokat is összeállítunk, fókuszálva az egyes betegségcsoportokra, azok molekuláris
biológiai hátterére és aktuális terápiájukra, vagy az egyes diagnosztikai protokollok és terápiás modalitások újdonságaira. Ezek a klinikumban már rutinszerűen alkalmazott technikák mind valamilyen alap- és/vagy alkalmazott kutatás
eredményeiből kerültek a gyakorlatba. Csak az utóbbi 10 év Nobel-díjasainak munkásságát megnézve is érthető, hogy miért fontosak a kutatások a daganatos megbetegedések
esetében is. Az elmúlt tíz évben díjazták a szöveti környezet (hipoxia) fontossága felismerését, az autofágia és az immunválasz
szabályozásának megismerését vagy a vezikuláris transzport megértését és a hepatitis C felfedezését is. Ezeknek valamennyinek van daganatbiológiai relevanciája, ami hozzájárult több új terápiás lehetőség kifejlesztéséhez és
klinikai bevezetéséhez, és még több van kipróbálási fázisban.

A fej-nyaki laphámkarcinómák (HNSCC) világszerte sok emberéletet követelnek. Előrehaladott stádiumú betegek kemoterápiájának fontos támogatója az EGFR-t célzó cetu­ximab. Ugyanakkor számos beteg rezisztenciát mutat, s bár ennek mechanizmusa ismeretlen, felmerült az EGFR válto­zásainak, valamint a sejtproliferációt irányító c-Met jelátviteli útvonalnak a jelentősége. Munkánk során az EGFR vIII többexonos deléció, illetve az EGFR R521K polimorfizmus hatását vizsgáltuk a cetuximab hatékonyságára sejtes, xenograft és klinikai rendszerekben. Emellett a c-Met gátlásának hatását is vizsgáltuk in vitro és in vivo. Eredményeink rámutattak, hogy az EGFR vIII variáns a fej-nyaki daganatokban ritka. A gyakori R521K változat esetén a cetuximab által kifejtett antitestfüggő sejtes toxicitás, valamint az in vivo tumorellenes hatás csak a vad típusú EGFR esetén kifejezett. Ez a különbség a betegek immunfenotípusában és túlélésében nem mutatkozott meg, bonyolultabb mechanizmust sejtetve. A c-Met-gátló SU11274 a cetuximabrezisztens, EGFR R521K heterozigóta genotípusú sejteken és xenograftokban mutatkozott hatékonynak, felvetve a két útvonal egyidejű gátlásának stratégiáját.

Világszerte mintegy 14 millió rákos megbetegedést és 8 millió rákkal összefüggő halálesetet regisztrálnak évente. Bár az elmúlt évtizedekben növekvő halálozási ráta stabilizálódott, a rákos megbetegedések incidenciája növekedő tendenciát mutat: mára minden második férfi és minden harmadik nő számolhat a rák diagnózisával. A korai szűrésnek és a terápiák fejlődésének köszönhetően a betegek kilátásai jelentősen javultak, a legtöbb terápia azonban előbb-utóbb hatástalanná válik a kialakuló rezisztencia miatt. A terápiarezisztencia valamennyi ráktípusban, az összes ismert gyógyszerrel szemben kialakulhat, és az okai legalább olyan komplexek, mint amennyire összetett az a folyamat, amely a ráksejt ki­alakulásához vezet. Kijelenthető, hogy a terápiarezisztencia a kutatások előtt álló legnagyobb kihívás. Tanulmányunkban összefoglaljuk a fontosabb rezisztenciamechanizmusokat, részletezve a terápiarezisztens tumorok hatékony kezelésére irányuló próbálkozásokat. Végül bemutatjuk a kutatócso­portunk elmúlt években született eredményeit, valamint a rezisztencia megelőzésére és leküzdésére irányuló terápiás javaslatainkat.

A daganatos betegségek kezelésében a kemoterápia a mai napig fontos szerepet tölt be. A klinikai gyakorlatban a keze­lések meghatározott protokoll szerint történnek, ami bizonyos esetekben teljes remisszióhoz vezethet, azonban a tumo­rok jelentős része a terápia ellenére progrediál. A kialakuló gyógyszer-rezisztencia a modern onkológia egyik legnagyobb kihívása, aminek megoldásához különböző tudományterüle­tek együttműködésére van szükség. A jelen tanulmányban összefoglaljuk, hogy miként lehet a tumorsejtek és daga­natok növekedését, valamint a kezelésekre adott válaszát matematikai módszerekkel leírni, különös tekintettel a ke­zelésekkel szemben kialakuló rezisztencia modellezésére. Bemutatjuk az Óbudai Egyetemen megalakult Kiberorvosi Kompetencia Központban végzett kutatásokat, melyek célja egy új terápiatervezési koncepció kidolgozása a hagyományos kemoterápiás kezelések racionális tervezésére.

 A rosszindulatú daganatokban zonális jelleggel elégtelen­né válhat az oxigénellátás (hipoxia), az így kialakult mikro­környezet (niche) kedvez a folyamat progressziójának. Az adaptálódni képes daganatsejtek szerteágazó szabályozási útvonalak aktiválódásával tudják biztosítani energiaigényüket, túlélésüket, melyek központi regulátora a hipoxia indukálta faktor-1 (HIF1). A sejtanyagcsere megváltozásával egyide­jűleg expresszálódhat a szénsavanhidráz IX (CAIX), amely a hipoxiától szenvedő malignus sejtek egyik jellemző vonása. A CAIX aktivitásának köszönhetően a tumorsejt intracelluláris pH-ja (pHi) alkalikus, míg az extracelluláris környezet (pHe) acidotikus irányba tolódik el. A megnövekedett pHi lehetővé teszi a proliferációt és növeli a sejtek migrációs kapacitását. A pHe csökkenése hozzájárulhat a konvencionális kemo- és sugárterápiával szembeni rezisztencia kialakulásához. In vitro és állatmodell-kísérletek azt is megmutatták, hogy a CAIX szelektív gátlásával jelentősen növelhető a daganatellenes kezelés hatékonysága, így ígéretes célpont lehet a jövőben.

A BRAF V600E mutáns fehérje működésének specifikus gátlása a metasztatikus kután melanómák terápiájában jelentős át­törést jelentett. Ugyanakkor a célzott kezelések sikerét jelen­tősen beárnyékolja az inhibitorokkal szemben rövid idő alatt kialakuló rezisztencia. A szerzett rezisztenciával összefüggő molekuláris mechanizmusok megismerése a kezelés haté­konyságának növelése szempontjából alapvető jelentőséggel bír. Vizsgálataink célja a mutáns BRAF-fehérje-inhibitor (vemurafenibanalóg: PLX4720) kezelést követően kialakuló rezisztencia hátterében álló molekuláris eltérések felderítése volt BRAF V600E mutáns melanóma-sejtvonal rendszereken. Négy inhibitorrezisztens, primer és metasztatikus melanómá­ból származó sejtvonalat hoztunk létre. Vizsgáltuk a BRAF-in­hibitor- (BRAFi) „megvonás” sejtosztódásra gyakorolt ha­tását. Genetikai eltérések meghatározására arrayCGH-et, génexpressziós változások követésére Affymetrix Human Gene 1.0 microarray-t használtunk. A fehérjeexpressziós mintázatot Proteome Profiler Human XL Oncology Array-vel határoztuk meg. Megállapítottuk, hogy az inhibitor megvonása csökkenti a sejtproliferációt a rezisztens sejtvonalakban. Eredményeink szerint a rezisztencia kialakulását követően megnő a sejtek invazivitása. Genomikai és proteomikai mód­szerekkel a szerzett rezisztenciával összefüggő új molekuláris változásokat írtunk le.

Az egészségügyi dolgozók munkájuk során kis dózisú ionizáló sugárzással vagy különböző vegyi anyagokkal exponálódhatnak. Ez spontán kromoszómaaberrációt okozhat, aminek gyakorisága és a daganat kialakulásának magasabb kockázata között szignifikáns kapcsolat van. Tanulmányunkban 1240
különböző foglalkozású egészségügyi dolgozó citogenetikai vizsgálatát végeztük el 1997 és 2018 között és követtük körükben a daganatok kialakulását. Mind a strukturális, mind a számbeli kromoszómaaberrációkat értékeltük, és a nem,
kor, dohányzás figyelembevételével hasonlítottuk össze az eredményeket. Az aberráns sejtek gyakorisága szignifikánsan magasabb volt a dohányzó férfiakban, mint a nem dohányzókban (p=0,009). Azonos vizsgálati időszakon belül a potenciálisan exponált dolgozói csoport és a kontrollcsoport között nem volt szignifikáns különbség a kromoszómaaberrációkban. A 82 daganatos esetből (6,6%) a leggyakoribb daganat az emlő- (16), vastagbél- (12), tüdő- (7) és pajzsmirigyrák (7) volt. A dohányzóknál 7,3%-ban alakult ki daganat, míg a nem dohányzóknál 6,2%-ban. A potenciális expozíció nem, de a dohányzás növelte a daganat kialakulásának valószínűségét.

A fejlett világ leggyakrabban előforduló ráktípusai a tüdőrák és a mellrák. Míg a mellrák túlélési rátája javuló tendenciát mutat, a tüdőrák az egyik legnagyobb mortalitási rátával rendelkezik.
A tumorok kezelését nagyban megnehezíti a heterogenitás ténye, ezért egyre fontosabbá válnak a multiplex és heterogenitást is figyelembe vevő, egysejt-szintű vizsgálatok.
Munkánk elsődleges célja két különböző szöveti eredetű, női adenokarcinómasejtes modellrendszer, a H1975 tüdő- és az
MDA-MB-231 tripla-negatív emlőadenokarcinóma-sejtvonalak egysejt-alapú, tömegcitometriás markerprofilozása és a komplex adatok kiértékelésének a bemutatása volt. Kimutattuk 13 marker egysejt-szintű kifejeződésének a profilozásával, hogy 9 marker mutat szignifikáns eltérést a két adenokarcinóma-sejtvonal között az adott markerre pozitív populációk százalékában. Jelen munkánk rávilágít egyaránt a humán tüdő H1975 és humán tripla-negatív MDA-MB-231 adenokarcinóma-sejtvonalak közötti, és az egyes sejtvonalakon belüli heterogenitásra.

Az anti-EGFR-antitest-terápiának csak hatékony negatív prediktorai vannak a RAS- és BRAF-mutációk révén, míg egyfajta pozitív prediktor a daganat oldalisága (bal kolonfél). A jelen vizsgálatban 97 áttétes vastagbélrák esetében elemeztük az EGFR-protein-expresszió prognosztikus és prediktív szerepét
vad RAS típusú daganatokban, amelyek anti-EGFR terápiában részesültek. Megállapítottuk, hogy a jobb oldali daganatok EGFR-protein-expressziója szignifikánsan magasabb a bal oldali daganatokhoz képest, amely független volt attól, hogy a primer tumort vagy áttétét elemeztük. Azt is megállapítottuk, hogy az EGFR-protein-expresszió szintje negatív prognosztikus faktor, mivel szignifikánsan magasabbnak bizonyult a többszörös szervi érintettségű áttétképző tumorokban, mint az egyetlen szervet érintőkben. Tovább menve, kimutattuk, hogy a cetuximabbal kezelt betegcsoportban (n=90), gyakorlatilag függetlenül az alkalmazott határértékektől, az
alacsonyabb EGFR-expresszió a kedvezőbb túléléssel függött össze. Ugyanakkor multivariáns analízisben az EGFR-expresszió
nem, míg a daganat oldalisága független prediktornak bizonyult. Adataink azonban azt mutatják, hogy az oldaliság nem EGFR-független marker vastagbélrákban.

Két NGR szekvenciát tartalmazó peptid-daunomicin konjugátum in vivo tumorellenes hatását vizsgáltuk CD13+ Kaposi-szarkóma (KS) sc. tumort hordozó SCID egereken, illetve ortotopikusan beültetett CD13− HT-29 humán vastagbéladenokarcinómát hordozó SCID egereken. Mindkét tumortípus integrinpozitív volt. Jelentős tumornövekedésgátlás volt kimutatható a két konjugátum (Dau=Aoa-GFLGK(ciklo[KNGRE]-GG)-NH2 (1) és Dau=Aoa-GFLGK (ciklo[NleNGRE]-GG)-NH2 (2)) hatásában a két tumormodell esetében. A KS tumor esetén nagyobb mértékű gátlás volt megfigyelhető a stabil szerkezetű 1 konjugátum esetén, amely így az NGR szekvenciára jellemző CD13 receptor felismerésére vezethető vissza. Ellenben a 2 konjugátum, amely hajlamos az NGR–izoDGR átalakulásra, a CD13-negatív, de
integrinpozitív HT-29 modell esetén mutatott szignifikánsan jobb gátló hatást, ami az izoDGR szekvenciára jellemző integrinfelismeréssel kapcsolható össze. A konjugátumok pozitív hatása volt megfigyelhető az elhanyagolható toxikus mellékhatásokban, a szabad hatóanyagénál kifejezettebb proliferációgátlásban és az érképződés gátlásában is.