A BRAF-MEK gátló terápia felfedezésével a BRAF-mutációt hordozó metasztatikus betegség kezelésében is megjelent a túlélést meghosszabbító célzott terápia. 2015 és 2018 között dabrafenib+trametinib (D+T) terápiát 80 betegnél, vemurafenib+ kobimetinib (V+C) terápiát 38 betegnél alkalmaztunk. Vizsgálatunk célja az ORR (objektív terápiás válaszarány), PFS (progressziómentes túlélés), OS (teljes túlélés) megállapítása, valamint a mellékhatások feltérképezése volt. A medián követési idő a D+T terápiában részesülő csoportban 12 hónap, a V+C terápiában részesülő csoportban 18 hónap volt. Objektív választ D+T terápia esetén a betegek 82%-ában, V+C terápia esetén a betegek 76%-ában észleltünk. V+C terápiával a medián PFS 8 hónapnak, a medián OS 18 hónapnak bizonyult. D+T terápiával a medián PFS 8,5 hónap, a medián OS 12 hónap volt. V+C kezelésnél Grade 3-4 fokozatú mellékhatások 34%-ban, D+T kezelésnél pedig 10%-ban léptek fel. A BRAF-MEK gátló kezelés hatékonynak bizonyult BRAF-pozitív melanómában tolerálható, a kétféle kombinációban különböző mellékhatásprofil mellett. Magy Onkol 66:110-117, 2022

A tirozin-kinázok a sejtműködésben alapvető szerepet játszó enzimek, me­lyek a sejtek közötti kommunikációban és olyan komplex széles spektrumú biológiai funkciók kontrollálásában játszanak szerepet, mint a sejtnöveke­dés, a sejtosztódás, a differenciáció és a metabolizmus. A tirozin-kinázok egyes receptorok (pl. növekedési faktorok receptorai) intracelluláris régióját képezik, melyek a receptor–ligand kötődés alkalmával aktiválódnak és indítanak be a sejt további sorsában lényegi eltérésekhez vezető kaszká­dokat. Ilyen kaszkád lehet például a sejtosztódást vagy apoptózist előidéző egymást erősítő folyamatok részjelensége, melyek circulus vitiosusként daganatos sejtdifferenciációt idézhetnek elő.

A BRAF V600E mutáns fehérje működésének specifikus gátlása a metasztatikus kután melanómák terápiájában jelentős át­törést jelentett. Ugyanakkor a célzott kezelések sikerét jelen­tősen beárnyékolja az inhibitorokkal szemben rövid idő alatt kialakuló rezisztencia. A szerzett rezisztenciával összefüggő molekuláris mechanizmusok megismerése a kezelés haté­konyságának növelése szempontjából alapvető jelentőséggel bír. Vizsgálataink célja a mutáns BRAF-fehérje-inhibitor (vemurafenibanalóg: PLX4720) kezelést követően kialakuló rezisztencia hátterében álló molekuláris eltérések felderítése volt BRAF V600E mutáns melanóma-sejtvonal rendszereken. Négy inhibitorrezisztens, primer és metasztatikus melanómá­ból származó sejtvonalat hoztunk létre. Vizsgáltuk a BRAF-in­hibitor- (BRAFi) „megvonás” sejtosztódásra gyakorolt ha­tását. Genetikai eltérések meghatározására arrayCGH-et, génexpressziós változások követésére Affymetrix Human Gene 1.0 microarray-t használtunk. A fehérjeexpressziós mintázatot Proteome Profiler Human XL Oncology Array-vel határoztuk meg. Megállapítottuk, hogy az inhibitor megvonása csökkenti a sejtproliferációt a rezisztens sejtvonalakban. Eredményeink szerint a rezisztencia kialakulását követően megnő a sejtek invazivitása. Genomikai és proteomikai mód­szerekkel a szerzett rezisztenciával összefüggő új molekuláris változásokat írtunk le.

A melanoma incidenciája az europid rasszban gyorsabban növekszik minden más daganaténál. Mortalitása jelentősen kisebb mértékben, de szintén növekszik. Az elmúlt 10 évben a terápia forradalmi változásokon ment keresztül, az újonnan bevezetett célzott molekuláris és immunterápiáknak köszönhetően a disszeminált daganatban szenvedő betegek egy része hosszú távú túlélővé válhat.

A KITonkogén számos malignus betegség ún. driver (meghatározó) genetikai hibája: a gasztrointesztinális stroma tumorok (GIST) 70%-a, a mastocytosisok és az akut myeloid leukaemiák (AML) egy része is ilyen. A KIT-mutáció az egyes daganatféleségekben – feltehetően a karcinogene­zis eltérő okai miatt – a gén eltérő szakaszait érinti: AML-ben a 8-as exon, míg GIST-ben a 11-es exon a leggyakrabban károsodott szakasz. Évtizedek óta ismert az is, hogy a KIT-mutáció kisebb gyakorisággal ugyan, de előfor­dul malignus melanomában is, ami azt jelenti, hogy bővülhet az e betegek számára adható terápiás lehetőségek tárháza.

A V600 BRAF-mutáns daganatok kezelésére már létezik célzott terápia, azonban a kezelés során fellépő rezisztencia továbbra is megoldandó problémát jelent. A nem-V600 BRAF-mutáns daganatok kezelésére jelenleg nem érhető el célzott terápia. Munkánk során tanulmányoztuk a vemurafenibrezisztens, V600 BRAF-mutáns melanómák rezisztenciamechanizmusait és a kezelésük lehetséges alternatív megoldásait. A V600 BRAF-mutáns és PTEN-t nem vagy kismértékben termelő melanómasejtekben a prenilációgátló zoledronsav nagyobb mértékben gátolta a sejtek osztódását és indukált apoptózist, mint a PTEN-t kifejező sejtekben. A hosszú távú vemurafenibkezelés előtti és utáni V600 BRAF-mutáns melanómasejtvonal-párokban a kezelés utáni sejtvonalak nagyobb sejtmozgást mutattak. A migráció a MITF, míg a proliferáció a FRA-1 transzkripciós faktorok mRNS-szintjével mutatott negatív korrelációt. Továbbá mindkét transzkripciós faktor összefüggést mutatott az EGFR mRNS expressziójával. A nem-V600 BRAF-mutáns daganatok modelljeiben a panRAF+MEK kombinált gátlása nagyobb mértékben csökkentette a sejtek életképességét, indukált apoptózist, csökkentette a migrációt és az Erk-aktivációt, mint az egyes kezelések. Magy Onkol 64:76–78, 2020
Kulcsszavak: BRAF-mutáció, BRAF-gátló-rezisztencia, migráció, proliferáció, kombinációs terápia

A molekuláris daganatdiagnosztika és -terápia az elmúlt években rohamos fejlődésen ment keresztül: ismeretanyagunk bővülése mellett technológiai szinten is hatalmas vívmányokra tettünk szert, melyek a standard klinikai gyakorlatba is számos változást hoztak. 

Az újabb eredmények bizonyítják, hogy az immunellenőrzőpont-gátlók meghosszabbítják a túlélést a bőrmelanoma agyi áttéteiben. 

A mindennapi munkánk során folyamatosan alkalmazunk olyan készítmé­nyeket, melyek a QT-intervallum megnyújtását okozhatják. Amellett, hogy ez nem gyakori mellékhatás, egyre több gyógyszer, közöttük a célzott rák­ellenes szerek kapcsán derült ki, hogy megnyújthatják a QT-intervallumot, így szükségessé válhat e mellékhatás részletesebb áttekintése. Jelen dol­gozat célja a QT-megnyúlással kapcsolatos ismeretek összefoglalása, kü­lönös tekintettel a daganatos betegekre, mivel megfelelő körültekintéssel ez az állapot elkerülhető, korán felismerhető, kezelhető. Szem előtt kell tartani azt is, hogy mivel a malignitás általában jelentős morbiditással és mortalitással jár, a célzott terápiák hatékonyságából származó előnyök meghaladják a veszélyes kamrai ritmuszavarok kockázatát.

A melanomában szenvedő kövér férfiak csaknem kétszer hosszabb ideig maradnak életben, mint nem elhízott társaik.