A büfések többsége máris ellenzi a hamburgeradót, pedig még nem is ismerik annak részleteit, az orvosok viszont jó ötletnek tartják - írja a NyugatHír.hu.

A colorectalis rákok (CRC, colorectal cancer) kialakulásának Fearon és Vogelstein által két évtizeddel ezelőtt felállított genetikai modellje nagyjából megállja ugyan a helyét, de mára egy összetettebb, sokrétűbb szemléletté nőtte ki magát. Meglehetősen bosszantó ez a klinikusok számára, hiszen szinte nincs példa a gyakorlatban is a beteg javára alkalmazható biomarkerre. Természetesen ott a K-rasmutációt hordozó tumorok epidermális növekedési faktor receptor (EGFR, epidermal growth factor receptor) ellenes antitestterápiával szembeni látszólagos rezisztenciájának példája, amely bekerült a klinikai gyakorlatba, de ezenkívül nincs olyan CRC-biomarker, ami rutinszerűen szerepelne bármely kezelési irányelvben vagy algoritmusban. Sok felkapott jelölt volt (p53, timidilát-szintáz, a heterozigóta jelleg elvesztése a 18q kromoszómán, hogy csak néhányat említsünk), majd ezek mind elvesztek a nem kellő statisztikai erővel megtervezett vizsgálatok, a mérési módszerek technikai változatossága és a megfelelő kontrollokkal el nem végzett adatvalidálás homályában. Addig is, amíg várunk a prognózis és a predikció többgénes mintázatával kapcsolatos jól felépített vizsgálatok hivatalos eredményére, maradt egy jelölt a régi modellből: a bázispárosodási hibák javításának elégtelensége (dMMR, defective mismatch repair).

Célkitűzés
A Herceptin Adjuvant (HERA) vizsgálatban olyan korai emlőrákos betegeknél mértük fel a kardiális mellékhatások előfordulási gyakoriságát, akiket a (neo)adjuváns kemoterápia befejezése után egy éven át trastuzumabbal kezeltek.

Betegek és módszerek
A HERA vizsgálat három csoportból álló, véletlen besorolásos vizsgálat volt, amelyben humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2- (HER2, human epidermal growth factorreceptor-2) pozitív, egy vagy két éven át trastuzumabbal kezelt vagy csak megfigyelt korai emlőrákos nőket hasonlítottunk össze. A beválasztásra alkalmas betegek bal kamrai ejekciós frakciója normális (LVEF [left verticular ejection fraction] > 55%) volt a sugárterápiával együtt vagy önállóan adott (neo)adjuváns kemoterápia befejezése után. A vizsgálat során monitoroztuk a betegek szívműködését. A jelen elemzésbe a véletlenszerű besorolásban egy éven át trastuzumabbal kezelt vagy csak megfigyelt betegeket vontuk be.

Eredmények
A véletlenszerű besorolás alapján 1698 beteg került a csak megfigyeltek csoportjába, 1703 beteg pedig az egy éven át trastuzumabbal kezeltek csoportjába. A betegek 94,1%-a anthracyclineket kapott. A trastuzumab-kezelést ritkán kellett megszakítani a kardiális mellékhatások miatt (5,1%). Átlagosan 3,6 éves követés után is csekély maradt a kardiális végpontok gyakorisága, habár a trastuzumabbal kezelt csoportban meghaladta a csak megfigyelt csoportban észlelt szintet (súlyos szívelégtelenség [CHF, cardiac heart failure], 0,8% vs. 0,0%; LVEF igazolt szignifikáns csökkenése, 3,6% vs. 0,6%). A trastuzumab-csoportban a kardiális végpontot elérő 73 beteg közül 59 beteg állapota akutan javult. A tanácsadó testület (CAB, cardiac advisory board) értékelése szerint az 59 beteg közül 52 esetében a kardiális végpont kimenetele kedvező volt.

Következtetés
A kardiális végpontok gyakorisága hosszabb távú követés után is csekély marad. A bármilyen típusú kardiális végpontok kumulatív incidenciája a tervezett egyéves kezelési időszak alatt emelkedik, de azután viszonylag állandó marad.

Célkitűzés
A korábbi beszámolók alapján jobb a túlélés a vastagbélrák azon eseteiben, ahol nagyfokú mikroszatellita-instabilitás (MSI-H, high-level microsatellite instability) vagy elégtelen DNS mismatchrepair (dMMR, defective DNA mismatch repair) működés mutatható ki, ugyanakkor számukra nem jár előnnyel a fluorouracil- (FU) alapú adjuváns terápia alkalmazása – szemben azokkal a betegekkel, akiknek daganatában mikroszatellita-stabilitás vagy effektív mismatchrepair (pMMR , proficient mismatch repair) igazolható. Vizsgálatunkban azt elemeztük, hogy az MMR-státus alkalmas-e olyan markerként, mely II. és III. stádiumú vastagbélrákban előrejelzi az adjuváns terápia előnyeit.

Módszerek
MSI-vizsgálatot vagy az MMR fehérjék immunhisztokémiai kimutatását végeztük 457 olyan betegnél, akiket korábban véletlenszerúen a FU-alapú terápiával (FU + levamisol vagy FU + leucovorin kezelés; n = 229) kezelt csoportba vagy a műtét után kezelésben nem részesülő csoportba (n = 228) soroltak. A kapott adatokat a korábbi elemzésekből származó eredményekkel vetettük össze. A betegségmentes túlélést (DFS, disease-free survival) választottuk elsődleges végpontnak.

Eredmények
A 457 beteg közül összesen 70 esetben (15%) mutattunk ki dMMR-t. Effektív mismatchrepair mellett adjuváns terápia hatására szignifikánsan meghosszabbodott a DFS (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,67; 95% CI, 0,48–0,93; p = 0,02). A dMMR eseteiben a FU-kezelt betegeknél a DFS nem javult (HR, 1,10; 95% CI, 0,42–2,91; p = 0,85) azokhoz képest, akik véletlen besorolás alapján csak műtéten estek át. Az 1027 beteg adatát tartalmazó összesített adatbázis (dMMR n = 165 beteg) feldolgozásakor is ezeket az eredményeket kaptuk; a II.stádiumú betegségben szenvedő, dMMR-tumoros betegek esetében kezelés mellett a teljes túlélés csökkent (HR, 2,95; 95% CI, 1,02–8,54; p = 0,04).

Következtetés
A vastagbélrák adjuváns terápiája során a betegek MMR-státus szerinti besorolása segítheti a személyre szabottabb terápiás megközelítést. A tapasztalatok az MMR-státus vizsgálatát indokolják azoknál a betegeknél, akiknél mérlegelik az önmagában alkalmazott FU-kezelést, illetve azt, hogy figyelembe kell venni az MMR-státust a kezeléssel kapcsolatos döntések meghozatalakor.

Bár az epithelialis petefészekrákok 70-80%-a reagál a kemoterápiára, a betegek csak kevesebb mint 30%-át lehet meggyógyítani citoreduktív műtét és a jelenleg elérhető legjobb gyógyszerek kombinációjával. Az elmúlt három évtizedben jelentősen javult a petefészekrákos betegek túlélése, ám a túlélési görbe ellaposodó része érdemben nem változott. Önmagukban az aktív szerek ötféle tapasztalati kombinációja közül egy sem bizonyult hatásosabbnak a betegségmentes vagy a teljes túlélés meghosszabbításában, mint a carboplatin + paclitaxel párosítás. Ebben a helyzetben sok kutató gondolja úgy, hogy a végpontok javításának leghatásosabb módja a kezelés testre szabása. Ennek módja a petefészekrákban előforduló abnormalitások megcélzása lenne, ezzel elkerülve a beteg egész szervezetében nagymértékű toxicitást okozó gyógyszerek adását.

Az eddigi legjobb példa a petefészekrák személyre szabott kezelésére a BRCA1 vagy BRCA2 csíravonalbeli inaktiváló mutációját hordozó betegek poli- (adenozin-difoszfát-ribóz) polimeráz (PARP) gátlókra adott meglepő válasza. A mutáció hordozása esetén a rákos sejtté való átalakulás során a BRCA1 vagy BRCA2 második funkcionális allélja elvész, így a sejt nem lesz képes a DNS kettős szálának töréseit homológ rekombinációval (HR, homologous recombination) javítani. Ennek következtében a tumorsejtek szelektíven érzékenyek lesznek a más DNS-javító utakat – köztük a báziskivágásos javítást, ami egy PARP-ot igénylő folyamat – gátló szerekre. A PARP-gátlókkal csíravonalbeli BRCA1- és BRCA2-mutációt hordozó nők körében végzett I. és II. fázisú vizsgálatok adatai meglehetősen biztatóak: önmagukban adva 40%-os objektív válaszarányt produkálnak petefészek- és emlőrákban, elfogadható toxicitás mellett.

Célkitűzés
A vizsgálatban a BRCAness génexpressziós profilt kívántuk meghatározni, amely összefüggést mutat a kemoterápiás válasszal és a betegség kimenetelével epithelialis petefészekrákban(EOC, epithelial ovarian cancer).

Módszerek
A BRCAness profil kialakítására egy nyilvánosan hozzáférhető microarray adatállományt használtunk, amely 61 olyan, EOC-ben szenvedő beteget tartalmazott, akik sporadikus betegségben szenvedtek, vagy BRCA1/2 csíravonal (germinális) mutáció igazolódott náluk. Hat, BRCA-csíravonal mutációt hordozó beteg platinaérzékeny és platinarezisztens tumorbiopsziás mintáiban megvizsgáltuk, hogy a profil kapcsolatban áll-e a platina iránti érzékenységgel. Capan-1 sejtvonalklónokban elemeztük, hogy a profil összefüggést mutat-e a poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók iránti érzékenységgel és a sugárzás okozta RAD51 fókuszképződéssel (amely a homológ rekombináció helyettesítő paramétere). A BRCAness profilt egy 70 betegből álló, sporadikus betegség tekintetében „feldúsított” csoportban validáltuk, és megvizsgáltuk, hogy kapcsolatban áll-e a kimenetellel.

Eredmények
A BRCAness profil 10-ből 8 tumormintán pontosan előrejelezte a platina iránti érzékenységetés mutációs státust, és mind a négy Capan-1 klónban megkülönböztette a PARP-gátló iránti érzékenységet és rezisztenciát. A 70, sporadikus EOC-ben szenvedő betegből álló csoportbana BRCA-szerű (BL, BRCA-like) profillal rendelkező betegek betegségmentes túlélése (34 hónap vs. 15 hónap; log-rank p = 0,013) és teljes túlélése (72 hónap vs. 41 hónap; logrankp = 0,006) jobb volt, mint a nem BRCA-szerű (NBL, non-BRCA-like) profillal rendelkező betegeké. A BRCAness profil független prognosztikai értéke a többváltozós elemzésben is megmaradt, amelyben más ismert klinikai kórjóslati tényezőket is figyelembe vettünk.

Következtetés
A BRCAness profil a platina és a PARP-gátlók iránti érzékenységgel korrelál, és elkülöníti a sporadikus EOC-ben szenvedő betegek egy olyan alcsoportját, akiknél jobb kimenetel várható. Indokolt a profil további vizsgálata, amely prediktív eszközként használható sporadikus EOC-ben.

A colorectalis rák a harmadik leggyakoribb tumor és a harmadik leggyakoribb halálok az Egyesült Államokban. A colorectalistumorok 15%-ára jellemző, hogy a DNS bázispárosodási hibáinak javítása (MMR, mismatch repair,) elégtelen, ami mikroszatellita-instabilitáshoz (MSI, microsatelliteinstability) és a karcinogenezisben kritikus szerepet játszó gének – például a transzformáló növekedési faktorbéta II receptor vagy a BAX – mutációjához vezet. Már jó ideje felismerték, hogy a magas fokú MSI-t mutató (MSI-H,MSI-high) tumorok patológiailag elkülönülnek a hagyományos kromoszómainstabilitás talaján kialakuló colorectalis tumoroktól, mégpedig az alábbi jellemzők alapján: döntően a jobb oldali vastagbél proximális részén helyezkednek el, kevésbé differenciáltak, szövettanilag mucinózusak, és a tumor környékén lymphocytás infiltrációt mutatnak. A közelmúltban végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a colorectalis rákok ezen patológiailag egyedi alcsoportja klinikailag is a szokásostól eltérően viselkedik. Sőt, a téma alapcikkében, amelyet Ribic és munkatársai közöltek a New England Journal of Medicine című lapban 2003-ban, arról olvashattunk, hogy – adjuváns kemoterápiát vizsgáló öt nagy létszámú véletlen besorolásos klinikai vizsgálat beteganyagának összevonása alapján – a II. és III. stádiumú vastagbélrákban szenvedők 17%-ának MSI-H tumora van. Az MSI-H tumorok prognózisa némileg jobbnak bizonyult a kisfokú MSI-t mutató (MSI-L, MSI-low) vagy a stabil mikroszatellitás tumorokénál, noha az adjuváns fluorouracil- (FU) alapúkemoterápia ebben a csoportban sem bizonyult előnyösnek. A FU-rezisztencia hátterében feltételezhetően inkább a FU-metabolitok DNS-be való beépülése, mintsem a hatékony célpont, a timidilát-szintáz gátlása áll.

Célkitűzés
A fáradtságérzés a rákbetegek által tapasztalt egyik leggyakoribb tünet. Vizsgálatunk célja annak felmérése, milyen eredményességgel alkalmazható a tartós hatású metil-fenidat a rosszindulatú daganatokhoz társuló kimerültségérzés kezelésében, illetve felmérje a terápia toxicitását.

Betegek és módszerek
A felnőtt rákbetegek véletlen besorolás alapján, kettős vak elrendezésben metil-fenidatot(napi céldózis: 54 mg) vagy placebót kaptak 4 héten keresztül. A kimenetel elsődleges vizsgálatára a Brief Fatigue Inventory eszközt használtuk, míg a másodlagos kimeneteli mérések céljára az alábbi eszközöket választottuk: Symptom Experience Diary (SED; tünetinapló), Short Form-36 (SF-36) Vitality Subscale (vitalitás alskála 36 tételes rövid verziója), lineáris analóg önértékelés, Pittsburgh Sleep Quality Index (alvásminőségi index) és SubjectGlobal Impression of Change (változások szubjektív globális értékelése).

Eredmények
Összesen 148 beteg vett részt a vizsgálatban. A szérumkoncentráció-idő görbe alatti terület elemzése alapján nem bizonyított, hogy ebben a betegcsoportban a metil-fenidat eredményesebb lenne a placebónál az elsődleges végpont – a rákbetegséget kísérő fáradtságérzés– javításában (p = 0,35). Ugyancsak negatív eredményt adott a másodlagos végpontok összehasonlítása is, ezen belül az életminőséget jelző változók és a rákbetegséghez járuló kimerültségérzés klinikailag szignifikáns változása a kiindulási értékhez képest. Az alcsoportelemzés azonban azt jelezte, hogy a nagyobb fokú fáradtságérzésről beszámoló és/vagy előrehaladottabb betegségben szenvedő betegeknél a metil-fenidat mégis némi javulást hoz (pl. III–IV. stádiumú betegségben a szokványos fáradtság mértéke a metilfenidat-csoportban 19,7, a placebocsoportban 2,1; p = 0,02). A betegek beszámolói alapján meghatározott toxicitás (SED, self-reported toxicity) tekintetében szignifikáns különbség mutatkozott oly módon, hogy metil-fenidat alkalmazása mellett nagyobb arányban jelentkezett idegesség és étvágytalanság.

Következtetések
A mostani eredmények alapján nem tekinthető bizonyítottnak az előzetes hipotézis, miszerint a kiválasztott tartós hatású metil-fenidat-készítmény enyhítené a rákbetegséghez társuló fáradtságérzést.

Az általános gyengeségérzés a leggyakoribb, ugyanakkor a beteg mindennapjait leginkább károsító kísérőjelensége a rosszindulatú daganatoknak. Definíció szerint „zavaró, tartósan fennálló szubjektív fáradtságérzés vagy kimerültség, amely a rákbetegség vagy annak kezelése kapcsán jelentkezik, és amelynek súlyossága nem áll arányban az aktuális aktivitás mértékével, és megzavarja a mindennapi tevékenységeket”.

Lehetőségeink sajnos meglehetősen behatároltak e zavaró tünet terápiájában. Ez részben azzal magyarázható, hogy az általános gyengeségérzés egy összetett, több tényezőre visszavezethető jelenség. Az elmúlt években jelentősen bővültek a rákbetegeknél jelentkező fáradtságérzés kialakulásában szerepet játszó többszörös mechanizmusokkal kapcsolatos ismereteink. A rosszindulatú daganatok e tünetének súlyosságát a tumor által termelt anyagokés a gazdaszervezet citokinjei éppen úgy befolyásolják,mint a sugárkezelés és a kemoterápia közvetlen hatása, a cachexia, az általános állapot hanyatlása, az opioidokés egyéb gyógyszerek, a hypogonadismus, az anyagcserezavarok, az idült fertőzések, a hangulati eltérések (pl. szorongás,depresszió), a kognitív változások vagy a krónikus anaemia. Adott beteg esetében erősen valószínűsíthető, hogy bizonyos időpontban több mechanizmus is működik egyidejűleg, illetve a betegség előrehaladtával vagy a terápia lezárásához közeledve a fő tényezők összetétele is változik.