Célkitűzés
A p16 fehérje és humán papillomavírus (HPV, human papillomavirus) prognosztikai jelentőségét kívántuk meghatározni egy III. fázisú radiokemoterápiás vizsgálatban részt vevő, oropharyngealis carcinomában szenvedő betegeknél.

Betegek és módszerek
A III. és IV. stádiumú fej-nyak táji laphámsejtes carcinomában szenvedő betegeket véletlenszerűen soroltuk be az egyidejűleg végzett sugárterápia + cisplatin kombinációs kezelés mellett tirapazaminnal is kezelt, illetve nem kezelt csoportok egyikébe. A jelen alvizsgálatban csak az oropharyngealis rákban szenvedő betegeket vizsgáltuk. A p16 fehérjét immunhisztokémiával, a HPV-t in situ hibridizációval és polimeráz láncreakcióval mutattuk ki.

Eredmények
A p16-vizsgálat céljára szövettani metszet a 465-ből 206 beteg esetében állt rendelkezésre. Közülük 185-öt lehetett az elemzésbe bevonni, a p16 és a HPV jelenléte 172 betegnél volt értékelhető. A 185 betegből 106 beteg (57%) bizonyult p16-pozitívnak, a p16 és HPV értékelésére alkalmas mintával rendelkező 102 beteg közül 88 beteg (86%) volt egyben HPV-pozitívis. A p16-pozitív betegek alacsonyabb T- és magasabb N-kategóriába tartoztak, illetve jobb volt az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti általános állapotuk. A p16-pozitív daganatok esetén a p16-negatív daganatokhoz képest jobb volt a 2 éves teljes túlélés (91%vs. 74%; kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,36; 95% CI, 0,17–0,74; p = 0,004), valamint a terápiával szembeni rezisztencia nélküli túlélés (87% vs. 72%; HR, 0,39; 95% CI, 0,20–0,74;p = 0,003). A p16 jelenléte a többváltozós elemzés alapján szignifikáns prognosztikai faktornak bizonyult (HR, 0,45; 95% CI, 0,21–0,96; p = 0,04). A p16-pozitív betegeknél kisebb volt a lokoregionális terápiával szembeni rezisztencia és az egyéb okok miatt bekövetkező halálozás aránya is. A tirapazaminnal kezelt csoportban a p16-negatív betegeknél tendenciaszerûenjobb volt a lokoregionális daganatkontroll (HR, 0,33; 95% CI, 0,09–1,24; p = 0,13).

Következtetés
A HPV-hez társuló oropharyngealis rák külön klinikai entitás, melynek prognózisa cisplatin-alapú radiokemoterápiás kezelés esetén kedvezőbb a HPV-negatív oropharyngealis rákhoz képest.

Több mint 35 év telt el azóta, hogy az első klinikai vizsgálatok felvetették azt a lehetőséget, hogy a metasztatikus emlőrák ösztrogénreceptor- (ER, estrogen receptor) tartalmának meghatározása alapján előre jelezhető a hormonterápiára adott válasz. Ily módon az ER az elsők között volt az ösztrogénellenes tamoxifennel végzett célzott kezelés prediktív markerei között. A véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok széles körű elemzése a hormonterápia hatástalanságát igazolta az invazív emlőrákok azon csoportjában, ahol nem mutatható ki ER-expresszió, így az ER-státuskiváló negatív prediktív faktorrá vált. Bár úgy tűnik, hogy ER-t expresszáló tumorok esetében a sejtek mindössze alig 1%-ában észlelhető klinikai válasz, az ER-expresszió önmagában viszonylag kevéssé megbízható annak megítélésében, mely daganat fog reagálni a hormonok adására. Nem szabad megfeledkezni arról sem, hogy bár több évtizede folynak kutatások az ER-biomarkerekkel kapcsolatban, az emlőrákok ER-és progeszteronreceptor- (PR, progesterone receptor) státuszának immunhisztokémiai (IHC, immunohistochemistry) tesztelésére vonatkozóan érvényben lévő irányelvek úgy fogalmaznak, hogy a vizsgálat akár a tumorok 20%-ánál is téves eredményt adhat. Az egyik legnagyobb aggodalmat tehát az álnegatív leletek keltik, melynek nyomán fennáll a veszély, hogy olyankor is megvonják a betegtől a hormonterápiát, amikor az a kuratív megoldás lehetőségét rejti magában – és mindezt csak minimális toxicitás árán.

Már korán felismerték, hogy önmagában az ER-expresszió nem tekinthető a hormonterápiára adott válasz megbízható pozitív prediktív tényezőjének, mivel pusztán az ER-szintek alapján nem mondható meg, hogy az ER aktív-e vagy sem. Ez vezetett el ahhoz az elképzeléshez, miszerint az ER által szabályozott gének az ER-aktivitás biomarkereként szolgálhatnak; ennek első jelöltje az ösztrogén által szabályozott PR. Bár a fent vázolt hipotézis vonzónak tűnik, és prospektív vizsgálatok igazolták a PR mint prediktív markervaliditását, más vizsgálatok adósak maradtak a megállapítások reprodukálásával.

Célkitűzés
A vizsgálat célja annak a feltételezésnek a tesztelése volt, hogy az emlőrák szövetekben lévő ösztrogénreceptorhoz (ER, estrogen receptor) kötődő génexpresszió (ESR1gén) a tumoradjuváns endokrin terápia iránti belső szenzitivitását tükrözi.

Módszerek
Az endokrin terápia iránti érzékenységet (SET, sensitivity to endocrin therapy) jelző index genomikai sajátosságait határoztuk meg az ESR1-gyel együtt expresszálódó génekre vonatkozóan 437 microarray-profilon belül újonnan diagnosztizált emlőrákban, tekintet nélkül a kezelésre vagy a kimenetelre. A SET indexet és az ESR1-szintet hasonlítottuk össze a távoli relapszus kockázatával ER-pozitív emlőrákban szenvedők két csoportjában, melyek tagjai adjuváns endokrin terápia gyanánt 5 éven át tamoxifen-monoterápiát kaptak (n = 225 ésn = 298), egy olyan betegcsoportban, mely a neoadjuváns kemoterápiát követően tamoxifen-és/vagy aromatázgátló kezelésben részesült (n = 122), illetve két csoportban, ahol a betegek nem kaptak adjuváns szisztémás kezelést (n = 208 és n = 133).

Eredmények
A SET index (165 gén figyelembe vételével) szignifikáns kapcsolatot mutatott a távoli relapszus vagy halálozás kockázatával mind a tamoxifennel kezelt csoportokban (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,70, 95% CI, 0,56–0,88; p = 0,002 és HR = 0,76, 95% CI, 0,63–0,93;p = 0,007), mind pedig a kemoendokrin terápiában részesült csoportban (HR = 0,19, 95% CI,0,05–0,69; p = 0,011). Ez függetlennek bizonyult a kemoterápiára adott patológiai választól, de nem volt prognosztikai jelentősége a nem kezelt betegcsoportokban. Tamoxifen-monoterápia mellett nem regisztráltunk távoli relapszust vagy halálozást, ha pozitív nyirokcsomók nem voltak jelen, és a SET értéke magas volt, illetve ugyanez mondható el a kemoendokrin terápiáról is azokban az esetekben, ahol a SET értéke közepes vagy magas volt.

Következtetések
Az ER-hez kapcsolódó transzkripció SET indexe előre jelezte az adjuváns endokrin terápiától várható túlélési előnyt, ami azonban nem fedte a prognózist. Úgy tűnik, hogy a kórelőzményben szereplő kemoterápia a SET index vonatkozásában fokozza az adjuváns endokrin kezelés hatását.

Az előrehaladott nyelőcső-gyomor rákban szenvedő betegek szokványos kezelését ma a kombinációs kemoterápia jelenti; a leghatékonyabb és legszélesebb körben használt szerek a fluoropirimidinek, az anthracyclinek és a platinakészítmények. Mindazonáltal a kombinációs kemoterápia által nyújtott, körülbelül egy hónaposra becsült medián túlélésjavulás csak mérsékelt a monoterápiáéhoz képest. Az elmúlt években több véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálat eredményét publikálták, és bár néhányukban ki lehetett mutatni némi javulást, összességében csalódásra ad okot, hogy a medián túlélési idő még mindig nem éri el az egy évet.

Nyilvánvaló volt, hogy a következő lépés a célzott gyógyszerek beépítése a már kipróbált kemoterápiás sémákba. Trastuzumabbal kapcsolatban pozitív eredményeket közölteka humán epidermális növekedési faktor 2-pozitív, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegek kis csoportjában. Ennél is frissebb eredmény, hogy a bevacizumab kemoterápiához való hozzáadása az előrehaladott gyomorrák esetén nem javítja szignifikánsan a medián teljes túlélést, de az eredmények eltérést mutattak a földrajzi elhelyezkedés szerinti alcsoportokban.

Célkitűzés
Az epirubicinből, oxaliplatinból és capecitabinból (EOC) álló kombináció az előrehaladott nyelőcső-gyomor rák standard kezelése. A panitumumab (P) teljesen humán immunglobulin G2 monoklonális antitest, amely az epidermális növekedési faktor receptora ellen irányul. Az EOC± panitumumab véletlen besorolásos vizsgálata (REAL-3) az előrehaladott és lokálisan előrehaladott nyelőcső-gyomor rákban azt fogja vizsgálni, hogy a P hozzáadása az EOC-hoz javítja-e a nyelőcső-gyomor előrehaladott adenocarcinomájában vagy nem differenciált carcinomájában szenvedő betegek túlélését.

Betegek és módszerek
A REAL-3 eredeti felépítésében az EOC standard dózisához (dózisszint [DL] + 1) adtunk hozzá 9 mg/kg P-t. Toxicitás miatt dóziscsökkentést végeztünk EOC + P DL – 1 szintre (epirubicin50 mg/m2, oxaliplatin 130 mg/m2, capecitabin 1,000 mg/m2/nap + P 9 mg/kg 3 hetente). Miután további toxicitást figyeltünk meg, a vizsgálatot módosítottuk, és két további EOC + P dózisszintet vontunk be. Az 1. ciklus alatt hetente mértük fel a dózislimitáló toxicitásokat (DLT, dose-limiting toxicity) 3 + 3. elrendezéssel. A betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban soroltuk be az EOC ± P kezelésre.

Eredmények
Huszonkilenc beteget választottunk ki véletlenszerűen standard dózisú EOC (n = 13) vagy EOC + P kezelésre (n = 16) 2008. július és 2009. október között. Öt beteget DL + 1 szintenkezeltünk, és a 4. ciklusra ebből négy betegnél 3. súlyossági fokú hasmenés jelentkezett. DL– 1 szinten egy betegnek volt 3. súlyossági fokú hasmenése és 5. súlyossági fokú fertőzése. Három beteget DL – 3 szinten kezeltünk, majd hat beteget DL – 2 szinten anélkül, hogy dózislimitáló toxicitás jelentkezett volna.

Következtetések
Az EOC + P ajánlott dózisa 50 mg/m2 epirubicin, 100 mg/m2 oxaliplatin, 1,000 mg/m2/napcapecitabin és 9 mg/kg P háromhetente. Ezt a dózist választottuk ki a folyamatban lévô II/III. fázis REAL-3 vizsgálathoz.

A colorectalis carcinoma világszerte a harmadik leggyakoribb rosszindulatú daganat a tüdőrák és férfiaknál a prosztatarák, nőknél pedig az emlőrák után. A legtöbb rákhoz hasonlóan a hosszú távú túlélés attól függ, hogy a betegség milyen stádiumú a diagnózis felállításakor. Például az I. stádiumú vastagbélrákos betegek 5 éves túlélési aránya meghaladja a 90%-ot, de ez az arány II. stádiumú betegségben 72–83%-ra, III. stádiumú betegségben (American Joint Committee on Cancer) pedig 44–83%-ra csökken. A jelenlegi stádiummeghatározási rendszer azonban nem teszi lehetővé az egyéni kockázat pontos megítélését. Például ismert, hogy a IIB stádiumú betegek prognózisa rosszabb, mint a IIIA stádiumú betegeké, ami arra utal, hogy jobb eszközök kifejlesztésére van szükség.

A jelenlegi stádiummeghatározási rendszer korlátai zavarhatják az optimális klinikai ellátást, mivel a műtét utáni adjuváns kemoterápia adásával kapcsolatos döntés többnyire ezen az osztályozórendszeren alapul. Hármas stádiumú vastagbélrákban széles körben standard kezelésnek tekintik az adjuváns terápiát, és alkalmazását többek között az American Society of Clinical Oncology (ASCO) és a European Society for Medical Oncology is jóváhagyta. Az elmúlt évtizedben a vastagbélrák adjuváns kezelési sémája és időtartama a 12 hónapos fluorouracil (FU) bolusból és levamisolból álló kombinációról 6 hónapos FU-infúzióból + leucovorinból (LV) és oxaliplatinból vagy egy orális fluoropirimidinből (pl. capecitabin) álló kombinációra változott. Másrészt az adjuváns kemoterápia szerepe II. stádiumú betegségben ellentmondásosabb.

Célkitűzés
A vizsgálatokat abból a célból végeztük, hogy meghatározzuk a tumorgének kvantitatív expressziója és a recidívakockázat közötti kapcsolatot a csak műtéttel vagy a műtét mellett fluorouracillal (FU) és leucovorinnal (LV) kezelt II. vagy III. stádiumú vastagbélrákos betegeknél, és ez alapján olyan sokgénes algoritmusokat fejlesszünk ki, amelyekkel az egyes betegeknél meghatározható a recidívakockázat és az adjuváns FU/LV kemoterápia differenciált hatékonyságának valószínűsége.

Betegek és módszerek
Kvantitatív reverz transzkripciós polimeráz láncreakcióval (RT-qPCR, quantitative reverse transcription polymerase chain reaction) vizsgáltuk a csak műtéttel kezelt (270 beteg a National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project [NSABP] C-01/C-02 vizsgálatból és 765 beteg a Cleveland Clinicből [CC]) vagy a műtét mellett FU-val és LV-vel kezelt (308 beteg az NSABP C-04 vizsgálatból és 508 beteg az NSABP C-06 vizsgálatból) II. vagy III. stádiumú vastagbélrákos betegek fixált, paraffinba ágyazott (PFE, fixed, paraffinembedded) tumorblokkjaiból kivont RNS-t. A C-01/C-02 és a C-04 vizsgálatban összesen 761 génjelöltet, a CC/C-06 vizsgálatban pedig egy 375 génből álló alcsoportot tanulmányoztunk.

Eredmények
A négy vizsgálat kombinált elemzése során 48 olyan gént azonosítottunk, amelyek szignifikáns kapcsolatban állnak a recidívakockázattal, és 66 olyan gént, amelyek szignifikáns kapcsolatban állnak az FU/LV kezelés terápiás hatékonyságával (négy közös gén volt). A recidívakockázatot jelző gének közül 7-et, az FU/LV hatékonyságát jelző gének közül 6-ot, valamint 5 referenciagént választottunk ki. Ezek alapján olyan algoritmusokat fejlesztettünk ki, amelyekkel azonosíthatók azok a betegcsoportok, ahol a recidíva, illetve az FU/LV-hatékonyság valószínűsége csekély, közepes, illetve nagy.

Következtetések
Az FPE vastagbélrák-szövetminták RT-qPCR vizsgálatát négy nagy független populáción végeztük el, és olyan sokgénes algoritmusokat fejlesztettünk ki, amelyekkel felbecsülhető a recidívakockázat és az FU/LV terápia hatékonysága. Jelenleg a Quick and Simple and Reliable (QUASAR) vizsgálatban folyik ezen algoritmusok független validálása és klinikai használhatóságuk értékelése.

A humán papillomavírusnak (HPV, human papillomavirus) az oropharyngealis carcinomák (OPC, oropharyngeal cancer) kimenetelében szerepet játszó prognosztikai jelentőségére vonatkozó ismeretek különböző, az egy-egy intézetre korlátozódó, illetve kooperációs vizsgálatoknak köszönhetően gyorsan bővülnek. Mit kezdjünk ezzel az információval, és hogyan tudjuk azt a napi terápiás gyakorlatban alkalmazni? Az a felismerés, hogy a HPV-fertőzés a fej-nyaki rákok (HNC, head and neck cancer) egyik altípusában az OPC szempontjából kockázati tényezőnek számít, arra késztette az onkológus kutatókat, hogy újraértékeljék a klinikai vizsgálatok eredményeit és a jelenlegi prognosztikai tényezőket. Különböző demográfiai jellemzőkkel rendelkező betegeknél kimutatták, hogy a különböző kockázati tényezők és változó kimenetelek mellett jelentkező HPV-pozitív OPC a HPV-negatív OPC-től biológiailag elérő entitás.

Más együttműködő munkacsoportok adataival összhangban, Rischin és munkatársai is arról számoltak be, hogyp16-pozitív daganat esetén a p16-negatív daganathoz képest jobb a betegek kétéves teljes túlélése, a terápiás kudarctól mentes túlélés, valamint a lokoregionális daganatkontroll. A lokálisan kiterjedt HNC esetében standard, nem sebészeti kezelést alkalmazó klinikai vizsgálat (melyben szájüregi rákban, illetve az oropharynx, larynx és a hypopharynx területét érintő betegségben szenvedő betegek vettek rész) olyan betegeket hasonlított össze, akik 70 Gy kumulatív sugárdózissal végzett besugárzásban részesültek, emellett az 1., 4 és 7. hételső napján 100 mg/m2 cisplatint kaptak, melyet a betegek egy részénél hipoxia-sejtszenzitizáló tirapazaminnal is kiegészítettek. Ahogyan korábban beszámoltak róla, a tirapazaminadása nem gyakorolt klinikailag kedvező hatást a három végpontra. Mindazonáltal a csak az OPC-alcsoportban vizsgálva, a p16-státustól függő különbségeket észleltek a túlélésben. A korábban Ang és munkatársai által végzett vizsgálathoz hasonlóan (mely véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálat [RTOG 0129] volt az akcelerált radiokemoterápia és a standard radiokemoterápia alkalmasságának összehasonlítására), nem volt szignifikáns különbség a távoli metasztázis tekintetében; a p16-pozitív daganatok jobb kimenetelének hátterében a jobb lokoregionális daganatkontroll állt.