A lap az onkológia gyakorlatával és elméletével foglalkozó eredeti, magyar nyelvű dolgozatokat közöl, melyek lehetnek felkért referátumok, szakmai ajánlások, eredeti közlemények, illetve ún. klinikopatológiai esetbemutatások. A benyújtott kéziratokat a szerkesztőbizottság szakértők bevonásával lektorálja. Hazai onkológiai tárgyú konferenci- ák kivonatainak közlésére is mód van, a szerkesztőbizottsággal történt előzetes egyeztetés alapján. A folyóirat folyamatosan beszámol a Magyar Onkológusok Társaságának életével kapcsolatos eseményekről.

Kísérleteink során emlődaganatos (N=50) és agresszív B-sejtes limfóma (N=50) szöveti mintákban elemeztük az Aurora B kináz overexpressziójának a  kromoszóma-rendellenességek kialakulására gyakorolt hatását. Eredményeink szerint az Aurora B overexpressziója önállóan, csak a  kinázt expresszáló tumorsejtek arányának figyelembevételével nem értelmezhető. Az overexpresszió szövettani körülmények közötti definiálására egy új indexet (AMI index) vezettünk be, mely figyelembe veszi az adott mintára jellemző sejtproliferációs (mitotikus) aktivitást. Megfigyelésünk szerint az analizált limfómamintákban az Aurora B relatív overexpressziója magasabb mitotikus aktivitással társul. Az overexpresszió hátterében génamplifikációt nem figyeltünk meg. Invazív emlőtumoroknál és limfómamintáknál is a kinázt kódoló gén deléciója volt jellemző, mely minden esetben TP53-delécióval társult. Erős kapcsolatot találtunk a TP53 és az AURKB génkópiaszámok között. Emlőtumormintákban a két gén együttes vesztése erős korrelációt mutatott az aneuszóm sejtpopulációk megjelenésével. A 17-es kromoszóma aneuszómiája a vizsgált betegcsoportok szöveti mintáiban gyakori jelenségnek bizonyult. A minták FISH-sel kimutatható aneuszómiája jól reprezentálta az egyes minták áramlási citometriával meghatározott ploiditását. Az Aurora B fehérje expressziója és a daganatsejtek ploiditása között direkt összefüggést nem találtunk. A vizsgált daganatok közül a B-ALCL-ben figyeltük meg a legmagasabb AMI-értékeket, ez magas 17-es kromoszómaszámmal és fokozott mitotikus aktivitással társult. Megfigyeléseink szerint az Aurora B és a malignus sejtklónok keletkezésének és fennmaradásának egy lehetséges magyarázata az alábbi: a kinázfunkció sérülése a CPC komplex nem megfelelő működésén keresztül mitotikus szabályozási zavart eredményez. A kináz fokozott aktivitása egy fontos mitotikus ellenőrzési pont kiesését okozhatja, ezáltal aneuszómiás sejtpopulációk megjelenését eredményezheti. A TP53 deléciója pedig egy fontos apoptotikus útvonal sérülésének következtében valószínűleg a malignus sejtpopulációk túlélésének kedvez. Magyar Onkológia 59:365–371, 2015

Kulcsszavak: mitotikus rendellenességek, malignus transzformáció, Aurora kináz B, kinázoverexpresszió, invazív emlőkarcinóma, limfóma

A melanoma folyamatosan növekvő incidenciája ellenére a terápia évtizedeken keresztül alig változott. 2011 óta azonban az „állóvíz” megmozdult, jelenleg már több gyógyszerrel is javítható a betegek túlélése. A dabrafenib a másodikként törzskönyvezett BRAF-kináz-gátló. Klinikai vizsgálatokban 5–9 hónapos progressziómentes túlélést eredményezett. Hatékonynak bizonyult BRAF V600K mutáció, illetve cerebrális metasztázisok esetében is. Mellékhatásai jól tolerálhatóak, leggyakrabban láz, bőrjelenségek, benignus bőrtumorok, keratoacanthoma/laphámrák, hiperkeratózis, gyengeség és ízületi fájdalom fordul elő. Magyar Onkológia 59:361–364, 2015

Kulcsszavak: melanoma, mellékhatások, agyi metasztázis, dabrafenib, túlélés

A fej-nyaki régió laphámrákjának legfontosabb rizikófaktorai az alkohol- és dohányexpozíció, illetve a humán papillómavírussal (HPV) való fertőzés, mely utóbbi alcsoport jóval kedvezőbb klinikai prognózist mutat. A p16 tumorszuppresszor sejten belüli szintje magas kockázatú HPV-fertőzés mellett megemelkedik, ami lehetőséget teremt arra, hogy molekuláris diagnosztikai módszerek helyett immunhisztokémia segítségével diagnosztizáljuk a fertőző ágens jelenlétét. A témában megjelent legtöbb kutatás a fej-nyaki régió egészére fókuszált, és nem kezelte külön a szájüregi lokalizációt. Munkánk során a szájüregi régióból műtétileg eltávolított 67 rosszindulatú laphámdaganat p16-expresszióját vizsgáltuk, és vetettük össze a fej-nyaki régióban rutinszerűen meghatározott klinikopatológiai paraméterekkel. A műtéti anyagokból tissue microarray (TMA) blokkokat készítettünk, majd immunhisztokémiai vizsgálat segítségével megvizsgáltuk a p16, illetve több más ismert molekuláris marker (p53, Ki67, EGFR) expresszióját. A fej-nyak régió laphámrákjait taglaló szakirodalmi adatokkal ellentétben saját szájüregi anyagunkban nem kaptunk összefüggést a fő klinikai paraméterekkel, a p16-pozitivitás csupán a recidíva tekintetében jelentett kedvező prognózist. A magi p53-pozitivitás főként a fiatalabb betegcsoportra volt jellemző. A p53- és az EGFR-expresszió statisztikailag szignifikáns korrelációt mutatott egymással. Megállapítottuk, hogy a fej-nyaki laphámrákokban alkalmazott molekuláris csoportosítás nem adaptálható teljes egészében a hazai szájüregi laphámrákokra. Felmerül az egyes etiológiai tényezők (HPV, dohányzás, alkohol) ko-expozíciós szerepe, ami megnehezíti az egyes kategóriák elkülönítését. Magyar Onkológia 59:352–359, 2015

Kulcsszavak: szájüregi daganatok, laphámrák, HPV, p16, prognózis

Vizsgálataink célja a foszfatidilinozitol-3-kináz/AKT (PI3K/AKT) növekedési jelátviteli útvonal genomikai paramétereinek összehasonlítása volt különböző emlődaganat-típusokban. A PI3K/AKT jelátviteli útvonal gyakran mutat fokozott aktivitást emlődaganatokban a PI3K-aktiváció vagy a proteinfoszfatáz és tenzin homológ (PTEN) inaktiválódása következményeként, így a szignálútban szereplő gének aktiválása/inaktiválása meghatározó szerepet játszik a kemorezisztencia (tamoxifen, trastuzumab) kialakulásában is. Ezért célul tűztük ki a PTEN-vesztés mechanizmusainak és a PI3K katalitikus alegysége (PIK3CA) „forrópont”-mutációinak meghatározását, mivel ezek az adatok a terápiás érzékenység előrejelzését teszik lehetővé. Új terápiás célpontok meghatározására PTEN-deficiens MCF10A sejtvonalat használtunk. Vizsgálatainkban 69 primer emlőtumorban határoztuk meg a PTEN-mRNS-szintet, a PTEN- és PIK3CA-mutációkat, valamint a PTEN-allélvesztést és promoter-hipermetilációt. PTEN-hiányos és PTEN-t expresszáló izogenikus MCF10A emlőráksejtvonalak mRNS-expressziós mintázatát oligonukleotid microarray segítségével hasonlítottuk össze, PD166866 FGFR1-inhibitorral szembeni érzékenységüket citotoxicitási assay-vel vizsgáltuk. Eredményeink szerint a tripla-negatív (TN) daganatok mintegy 68%-ában, míg az ER+/PR+ és HER2+ tumorok 45%-ában következetett be a PI3K/AKT út fokozott aktivitása. A TN és HER2+ daganatokra a PTEN gén funkcióvesztése jellemző. Az ER+/PR+ daganatokban vagy a PTEN-inaktiváció, vagy a PI3K-aktiválódás figyelhető meg. A HER2+ daganatok egy csoportjában a PTEN-inaktiváció és a PI3K-aktiváció együttesen fordul elő. A PTEN-hiányos MCF10A emlőráksejtvonalban fokozott expressziót mutattak a fibroblaszt növekedési faktor 2 (FGF2)/FGFR1 jelútvonal egyes tagjai. Feltételezzük, hogy a PTEN hiánya felerősíti az autokrin FGF-szignalizációt, mely fokozza a sejtproliferációt. Az FGF2 és FGFR1 ígéretes terápiás célpont lehet a PTEN-negatív emlődaganatokban. Magyar Onkológia 59:346–351, 2015

Kulcsszavak: PI3K/AKT szignálút, PTEN, terápiás rezisztencia, célzott terápia, FGFR1

A tumorellenes szerek alapjául szolgáló vegyületeket többnyire in vitro kísérletekben azonosítják. Problémát jelent, hogy a szűrésekhez használt sejtvonalak érzékenysége nem mutat teljes átfedést az állatmodellek eredményeivel, illetve a klinikai tapasztalatokkal: míg a sejtvonalakat és a laboratóriumi egereket hatékonyan „gyógyíthatjuk”, a daganatos megbetegedések eredményes kezelése a terápia során rendszerint kialakuló multidrog-rezisztencia (MDR) miatt a mai napig nem megoldott. Új irányt jelentenek a genetikailag módosított egerekben kialakuló spontán tumor modellek, melyek a kemoterápiás kezelés következtében válnak ellenállóvá. A spontán fejlődő tumorok evolúciójának, szövettanának, terápiára adott válaszának tanulmányozása révén megismerhetővé válnak a  klinikailag releváns rezisztenciamechanizmusok, és lehetőség nyílik a  multidrogrezisztens tumorokat célzó kemoterápia fejlesztésére. Magyar Onkológia 59:338–345, 2015

Kulcsszavak: multidrog-rezisztencia, állatmodellek, kemoterápia, gyógyszerfejlesztés

A szerző átfogó képet nyújt az ionizáló sugárzás biológiai dózisának mérését szolgáló kromoszómadoziméter hazai bevezetéséről és alkalmazási területeiről. Közzéteszi a módszer alapját képező dicentrikus és ring kromoszómaaberrációk, valamint a különböző sugárforrások besugárzási dózisai közötti összefüggéseket jellemző matematikai értékeket. Példákat mutat be a Magyarországon eddig előfordult baleseti, foglalkozási és lakossági sugárterhelésből származó dózisok becslésére, illetve a vélelmezett sugárexpozíció tényének kizárására. A biológiai dozimetriai módszer sugárterápiában való alkalmazását az egésztest-ekvivalens biológiai dózisok meghatározására, valamint az egyéni sugárérzékenység kimutatására mutatja be saját példákon, olyan esetekre, amelyekről a fizikai dózismérés nem nyújt elegendő információt. Megállapítja, hogy különböző daganatos betegségekben a parciális besugárzások dózis-hatás viszonyait nemcsak a terápiás dózis nagysága határozza meg, hanem a  lokalizáció és a  térfogat is oly mértékben módosító tényezők, hogy azonos sugárterápiás protokollok és klinikai jellemzők esetén akár 2,5-szeres egyéni érzékenységbeli különbségek is előfordulhatnak. Végül elemzi a biológiai dozimetria jövőjét, a különböző módszerek előnyeit és hátrányait az egyéni sugárérzékenység meghatározásában, ezáltal az egyénre szabott terápia biztosításának érdekében. Magyar Onkológia 59:329–337, 2015

Kulcsszavak: biológiai dozimetria, kromoszómaaberráció, sugárterápia

A hatékony daganatellenes terápia gyors kiválasztása a kezelés eredményességén felül csökkenti a beteg felesleges megterhelését, valamint komoly financiális következményekkel is jár. Kísérleti állatokat, köztük olyanokat, amelyek humán daganatok létrehozására is alkalmasak voltak, korábban elsősorban újfajta terápiás lehetőségek kutatásában használtak. Napjainkban azonban lehetőség nyílt arra, hogy az eddig szövettenyészeti sejtekből képzett kísérletes daganatok helyett közvetlenül a betegből származó tumorszövetet ültessük be az állatokba. Ezzel a módszerrel a humán daganatsejteken kívül az azokat körülvevő környezeti elemek is transzplantálásra kerülnek, melyeknek nagy szerepe van a daganatellenes terápiák hatékonyságában is. Ezek a szövetek bizonyítottan több generáción keresztül túlélnek és funkcionálisan aktívak is maradnak, így a modell jobban tükrözi a klinikai körülményeket. Ezért a modellt alkalmazva kiválaszthatjuk akár egy adott beteg saját daganatára a legígéretesebb terápiát is a lehetősé- gek közül. Magyar Onkológia 59:324–328, 2015

Kulcsszavak: betegeredetű tumormintákból képzett xenograftok, tumormodellek, immunszupprimált egerek, személyre szabott terápia

Napjainkban is nagy kihívást jelent a tüdőáttétes betegek kezelése. A terápiák egy lehetséges célpontja a metasztázisok ereződésé- nek gátlása. Vizsgálataink célja az volt, hogy a különböző eredetű tumorok esetében meghatározzuk a kísérletes tüdőmetasztázisok vaszkularizációjának lehetséges mechanizmusait. Öt tumorsejtvonal (HT1080, HT25, B16, C26 és MATB) intravénás oltásával hoztunk létre tüdőáttéteket. Mindegyik sejtvonal ugyanazt a vaszkularizációs formát mutatta. A tumorok a meglévő alveoláris kapillárisok bekebelezésével tettek szert saját érhálózatra. A tumorsejtek inváziójuk/migrációjuk során leválasztották a pneumocitákat a kapillárisokról úgy, hogy az azok között található kettős bazális membránt szétválasztották. A folyamat előrehaladtával a tumor belsejében található, erősen komprimált pneumociták degradálódtak, de a  bekebelezett és lecsupaszított erek funkcionálisak maradtak, így képesek maradtak a metasztázis vérellátását biztosítani. Magyar Onkológia 59:319–323, 2015

Kulcsszavak: tüdőmetasztázis, ereződés, érbekebelezés, tumorsejt-migráció

Az irányított/célzott tumorterápia nagyon perspektivikus eljárás a  daganatok szelektív elpusztítására, ezáltal kiküszöbölhetők vagy visszaszoríthatók a tumorellenes gyógyszerek mellékhatásai. Erre az eljárásra használhatók olyan konjugátumok, ahol a  tumorellenes szer irányító molekulához (pl. peptidhormonok) van kapcsolva, melynek receptorai szelektíven csak a  daganatsejteken jelennek meg, vagy azokon jóval nagyobb mennyiségben fordulnak elő, mint az egészséges sejteken. Az in vitro citosztázis/citotoxicitás vizsgálatok általában nem nyújtanak elég információt arra nézve, hogy az előállított konjugátum hatékonyabb-e a szabad hatóanyagnál, erre csak az in vivo vizsgálatokból lehet következtetni. Nagyon fontos azonban a hamis pozitív eredmények kiszűrése érdekében a megfelelő tumormodell megválasztása. Munkánk során egy gonadotropin-releasing hormon analóg, a GnRH-III variánsai daunorubicin konjugátumainak daganatnövekedést gátló hatását vizsgáltuk egerekbe szubkután, illetve ortotopikusan beültetett tumorokon. A környezetétől izolált szubkután tumormodell a valóságtól eltérő eredményeket adhat a molekulák tumornövekedést gátló hatásának vizsgálatára. Az ortotopikus rendszerrel jobban modellezhető az anatómiailag és klinikailag megfelelő állapot. Ezért célszerű a későbbiekben az általunk kialakított ortotopikus vastagbéltumor-modellt alkalmazni az irányított daganatterápiára előállított vegyületek szűrésére. Magyar Onkológia 59:310–318, 2015

Kulcsszavak: célzott tumorterápia, ortotopikus tumormodell, GnRH, daunorubicin, vastagbéldaganat