A lap az onkológia gyakorlatával és elméletével foglalkozó eredeti, magyar nyelvű dolgozatokat közöl, melyek lehetnek felkért referátumok, szakmai ajánlások, eredeti közlemények, illetve ún. klinikopatológiai esetbemutatások. A benyújtott kéziratokat a szerkesztőbizottság szakértők bevonásával lektorálja. Hazai onkológiai tárgyú konferenciák kivonatainak közlésére is mód van, a szerkesztőbizottsággal történt előzetes egyeztetés alapján. A folyóirat folyamatosan beszámol a Magyar Onkológusok Társaságának életével kapcsolatos eseményekről.

A melanoma emelkedő incidenciája, agresszív metasztatizáló hajlama miatt a daganat megelőzése, korai felismerése elsődleges fontosságú. Tekintettel arra, hogy túlélését a stádium határozza meg, felmértük a Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinikán az újonnan diagnosztizált melanomás betegek stádium szerinti megoszlását. Hiánypótló munkánk során a Nemzeti Rákregiszter adatállományához képest új, prognosztikai szempontból vizsgáltuk a tumorokat. Megállapítottuk, hogy a Semmelweis Egyetemen nemzetközi összehasonlításban is magas (43,8%) a legkorábbi, IA stádiumban diagnosztizált, jó prognózisú melanomák aránya. Hasonlóképpen kedvező a kifejezetten alacsony százalékban (0,4%) szereplő legrosszabb prognózisú, IV-es stádiumú daganatok előfordulása. A melanoma kockázatának felmérése céljából speciális munkahelyi körülmények között (paksi atomerőmű) szűrővizsgálatot végeztünk. Az eredmények alapján megállapítottuk, hogy a hazai népességhez viszonyítva az erőmű dolgozóinál a melanoma incidenciája nem emelkedett. 556 dolgozó szűrése során egy in situ melanomát diagnosztizáltunk. Az adatok alapján a daganat kialakulásában nem a munkahelyi veszélyeztetettség, hanem a bőrt ért ultraibolya sugárzás játszhatott szerepet. Vizsgálatunk felhívja a figyelmet arra is, hogy epigenetikai tényezők melanomát indukáló hatásának vizsgálatakor elengedhetetlen az UV-sugárzás szerepének értékelése az álpozitív összefüggések kiszűrése céljából. A melanomát követő további tumorok kockázatának megítélésére felmértük a Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika melanomával gondozott betegeinél kialakult második primer daganatokat. Eredményeink rámutattak, hogy melanomát követően egy második primer tumor kialakulásának a kockázata szignifikánsan, 11–15-szörösen emelkedett. A magasabb rizikó elsősorban a második primer melanoma és nem-melanoma bőrdaganatok megnövekedett előfordulásából adódott. A bőrdaganatokon kívül néhány belszervi tumor esetében is szignifikánsan magasabb kockázatot találtunk. Eredményeink arra utalnak, hogy melanomával gondozott betegeknél mind a bőr, mind a belszervi malignus tumorok szűrése a fokozott előfordulás miatt kiemelt figyelmet érdemel. A melanoma incidenciájának csökkenése, a korai stádiumban felismert tumorok arányának és a túlélés növekedésének érdekében fontos szerepet töltene be a 2000-es évek második felében indult hazai felvilágosító és szűrőprogramok folytatása és annak biztosítása, hogy a bőrdaganatokkal kapcsolatos információk minél szélesebb körhöz, a legfiatalabb nemzedéktől a legidősebbig eljussanak. Magyar Onkológia 60:78-83, 2016

Kulcsszavak: melanoma, stádium, szűrés, atomerőmű, második primer tumor

Munkánk célja, hogy hisztológiai módszer segítségével már preoperatív biopsziában el tudjuk különíteni a duktális rákot (DAP) az acináristól (AAP), és hogy igazolni tudjuk, hogy azok a prosztatarákok, amelyek duktális differenciációt mutatnak, valóban agresszívebbek, mint a tiszta acináris megjelenésűek. Továbbá arra keressük a választ, hogy transzrektális ultrahangvezérelt szextáns- vagy oktánsbiopsziák elemzésével lehetőség van-e információt szerezni az extrakapszuláris terjedés (ECE) jelenlétéről. Tanulmányunkban 110, radikális prosztatektómián (RP) átesett beteg mintáját retrospektív hagyományos óriásmetszet-technikával, másrészt az intézetünkben kifejlesztett háromdimenziós (3D) technikával vizsgáltuk. Vizsgálatunkhoz 2000. január és 2006. december között operált betegek anyagát használtuk, az átlagos követési idő 5,1 év volt. A munkánkban 9 különböző immunhisztokémiai markert teszteltünk. 84 betegben elemeztük a transzrektális ultrahangvezérelt szextáns- (60 eset) vagy oktánsbiopsziákat (24 eset). A pozitív biopsziák száma és az ECE közötti összefüggést khi-négyzet-teszttel vizsgáltuk. Meghatároztuk a specificitást, szenzitivitást és a pozitív, valamint negatív prediktív értékeket. A vizsgálat eredményének pontosítása miatt a pozitív biopsziák számát kombináltuk két másik paraméterrel: PSA-val és a Gleason score-ral. Háromdimenziós és hagyományos óriásmetszet-technikával 13 esetben igazoltunk DAP-t, és 97 esetben AAP-t. DAP-ben szignifikánsan nagyobb gyakorisággal fordult elő pT3 vagy előrehaladottabb daganat (p<0,0001), 20 mm-nél nagyobb tumorgóc (p=0,0020), magas grádusú PIN (p=0,0079), Gleason score ≥7 (p<0,0001), pozitív sebészi szél (p=0,0219), ECE (p<0,0001), érinvázió (p=0,0033), ondóhólyag-érintettség (p=0,0213), biokémiai/lokális visszaesés, (p=0,0015), regionális nyirokcsomó- és távoli metasztázis ( p<0,0001). Három biomarker (kromogranin A, EGFR, p53) kombinációjával 94% (AUC 0,94; 95% CI: 0,88–0,99) pontossággal elkülöníthető a két daganat. ECE 24%-ban (20/84) igazolódott a RP-s mintákban. Khi-négyzet-teszttel szignifikáns összefüggést igazoltunk a pozitív biopsziák száma és az ECE jelenléte között. 168 prosztataoldal elemzésekor a pozitív prediktív érték 46,7%, míg a negatív prediktív érték 89% volt. A domináns oldal elemzésével ugyanezen paraméterek vizsgálatakor 37%-ot, illetve 94%-ot kaptunk. A 10 ng/ml-nél magasabb preoperatív PSA-értékeket és 7 vagy annál nagyobb Gleason score-t az irodalmi adatok alapján magas rizikójú paraméternek tekintettük. A pozitív biopsziák számát kombináltuk a preoperatív PSA és biopsziás Gleason score értékeivel, és ezáltal ECE vonatkozásában magas, illetve alacsony rizikójú betegcsoportokat kaptunk. Alacsony rizikójú paraméterek mellett, ha legfeljebb egy biopszia tartalmazott daganatot, nem volt ECE. Ezzel szemben, ha magas rizikójú paraméterek mellett egynél több biopsziás minta tartalmazott daganatot, 77%-ban találtunk ECE-t. A 3D hisztológiai módszer használata RP-s mintán kombinálva a három immunhisztokémiai markerrel alkalmas arra, hogy elég jó pontossággal el tudjuk különíteni a DAP-t az AAP-től. E tudás birtokában lehetőség van a terápia tervezésére is. Bizonyos AAP-esetekben alkalmazni lehetne a kevésbé radikális eljárásokat, míg DAP-ben szükség lenne sokkal hatásosabb kezelési eljárásokat kifejleszteni. Az ECE jelenléte igen jól előrejelezhető szextáns- vagy oktánsbiopsziákban a pozitív biopsziák számával vagy ezt kombinálva más paraméterekkel. Magyar Onkológia 60:72-77, 2016

Kulcsszavak: duktális adenokarcinóma, immunhisztokémia, óriásmetszet-hisztológia, 3D hisztológia, radikális prosztatektómia, extrakapszuláris terjedés

A géntechnológiai fejlesztések nagy lendületet adtak T-sejtek kombinált antigénreceptorainak (chimeric antigen receptors, CARs) előállítására, amelyek ígéretes rákterápiás lehetőségek alapjai. Kiindulási célunk pontos és jól tolerálható tumorellenes antitestek definiálása volt, mivel az a CAR T-sejtes technika fontos igénye. Tumorinfiltráló B-limfocita (TIL-B) eredetű fágkönyvtárak létrehozásával tumorellenes egyláncú antitestfragmenseket (scFv) sikerült szelektálnunk. Ezen immunglobulin variábilis génrégiók DNS-szekvenciáját megfelelő génmódosító technika révén T-sejtekbe építve, azok új tumorantigén-kötő specificitást kapnak. Az általunk bevezetett új stratégia a TIL-B-sejtek egyedi, erősen tumorasszociált diszialilált glikoszfingolipideket (GD3 gangliozidok) felismerő képességét használja fel. Az ily módon feltárt specifikus antitestfragmenseket használtuk szolid tumorokban potenciálisan alkalmazható GD3 gangliozid CAR génkonstrukciók létrehozására. Magyar Onkológia 60:64-71, 2016

Kulcsszavak: tumorinfiltráló B-limfocita, kiméra antigénreceptor, diszialilált glikoszfingolipid

Egyre több adat támasztja alá az autofágia tumorigenezisben betöltött szerepét. A Toll-like receptorok (TLR) patogén/ veszély-asszociált molekuláris mintázatokra (PAMP/DAMP) történő reagálása szintén elősegítheti a tumorképződést és az immunválasz elkerülését. A TLR-ek az immunkompetens sejtek mellett számos tumorsejten is expresszálódnak. Másrészt viszont mind a TLR-ekhez, mind az autofágiához kapcsolódó jelátviteli utak – a sejttípus és a környezet függvényében – tumorszuppresszor hatást is gyakorolhatnak. Az autofágia megítélése az utóbbi években jelentősen változott: az eukarióta sejtek homeosztázisának fenntartása mellett az immunrendszer fontos, integratív eleme, hiszen aktív részese az infekciókontrollnak, a gyulladás és az immunválasz szabályozásának. Úgy tűnik, hogy a PAMP/DAMP-ok révén a TLR-jelátvitel és az autofágia egymással szoros függőségben aktiválódnak, és egymás kölcsönös szabályozására is képesek. A „személyre szabott” kezelés szellemében a jövő kutatásainak egyik várható iránya az egyes daganattípusokra jellemző „egyedi” autofágia-TLR kölcsönhatások felfedése, együttesen a gyulladásos stróma és az immunogenitás sajátosságaival, mely újabb tumorellenes terápiás stratégiák alapjául szolgálhat. Magyar Onkológia 60:55-63, 2016

Kulcsszavak: autofágia, Toll-like receptor, tumorigenezis, gyulladás, immunválasz

Az elmúlt három évtized a daganatimmunológia és az ezzel párhuzamosan kifejlesztett immunterápiás eljárások robbanásszerű fejlődését hozta, aminek eredményeképpen az immunterápia minden bizonnyal a korszerű daganatellenes kezelés egyik nélkülözhetetlen elemévé fog válni. Nyilvánvaló ugyanakkor, hogy az immunterápia és a hagyományos daganatterápiás modalitások kombinációjának csakis akkor van létjogosultsága, ha minimum additív, de inkább szinergista hatást fejt ki. Az ugyancsak dinamikusan fejlődő sugárbiológia bebizonyította, hogy egyrészt a közhiedelemmel ellentétben a sugárzás nem okoz általános immunszuppressziót, hanem a daganatellenes immunválaszt stimuláló hatással is rendelkezhet, másrészt kimutatta, hogy a sugárzás immunrendszert befolyásoló hatásai nemcsak lokálisan, hanem szisztémásan is érvényesülnek. Mindezen ismeretek fényében felvetődik annak a reális lehetősége, hogy a lokális sugárterápiát hatékonyan kombinálhassuk immunterápiával. Jelen összefoglalónkban először áttekintést adunk a daganatellenes immunválasz azon mechanizmusairól, amelyeket az ionizáló sugárzás befolyásolni képes, majd ezt követően összefoglaljuk azokat a fontosabb immunterápiás eljárásokat, amelyeket preklinikai és/vagy klinikai vizsgálatokban hatékonyan kombinálnak sugárterápiával. Magyar Onkológia 60:46-54, 2016

Kulcsszavak: rosszindulatú daganatok, kombinált kezelés, immunterápia, sugárterápia, daganatellenes immunitás

A klinikai összefoglalóban – kiemelve a vese- és prosztatadaganatokat – az urológiai daganatok immunterápiájának jelentős eredményeit foglaljuk össze. Kezdeti vizsgálatok után a nivolumab új terápiás standard kezelési lehetőséget jelent lokálisan előrehaladott vagy áttétes világossejtes vesedaganatok esetében tirozinkináz-gátló kezelés alatti vagy azt követő progresszióban. A sipuleucel-T tünetmentes vagy kevés tünettel járó metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákos betegeknél a túlélést megnövelte, de nem volt hatással a progresszióig eltelt időre. Fázis I/II klinikai vizsgálatok eredményei alapján a PD-1/PD-L1-gátló monoklonális ellenanyagok új terápiás lehetőséget biztosíthatnak az urothelialis húgyhólyagrák kezelésében. Az alapkutatások csírasejt típusú heredaganatokban is elkezdődtek. Magyar Onkológia 60:41-45, 2016

Kulcsszavak: immunterápia, ipilimumab, nivolumab, CTLA-4, PD-1, PD-L1

A hisztopatológusok már évtizedekkel ezelőtt felismerték a különféle infiltráló limfocitapopulációk prognosztikai értékét emlőrákban. E megfigyeléseket megerősítették az immunhisztokémiai és génexpressziósprofil-vizsgálatok, melyek a nagyobb kemoterápiás érzékenység és a nagyfokú limfoid infiltráció kapcsolatát tárták fel neoadjuváns kemoterápiával kezelt korai stádiumú emlőrákban. Ezek, valamint számos további preklinikai vizsgálat eredményei alátámasztják a hipotézist, miszerint a tumor elleni lokális immunválasz képes legalább részben kontrollálni a daganatnövekedést és közvetíteni a kemoterápia tumorellenes hatását. A közelmúltig azonban nem volt közvetlen klinikai bizonyíték arra, hogy a daganat elleni immunválasz fokozása klinikai haszonnal járhat emlőrákos betegekben. A klinikailag hatásos immunellenőrzőpont-gátlók újabb keletű kifejlesztése tette lehetővé a lokális tumorellenes immunválasz erősítésének terápiás tesztelését. Két, egyedüli anti-PD-1 (MK-3475, pembrolizumab), illetve anti-PD-L1 (MPDL3280A, atezolizumab) ellenanyagot alkalmazó fázis I-es klinikai vizsgálat közel 20%-os tumorválaszarányt mutatott többszörösen előkezelt, áttétes tripla-negatív emlőrákos esetekben. Igen figyelemreméltó a kapott klinikai válaszok hosszú időtartama. Több betegnél is a betegségkontroll egy évet megközelítő vagy még hosszabb volt, amihez hasonlót ebben a betegcsoportban a kemoterápiás kezelésmódokkal még nem figyeltek meg. Jelenleg nagyszámú klinikai vizsgálat van folyamatban az említett, valamint azokhoz hasonló gyógyszerekkel korai stádiumú és metasztatikus emlőrákos betegekben. Magyar Onkológia 60:34-40, 2016

Kulcsszavak: emlőrák, immunterápia, immunellenőrző pont, immunmarker, immunellenőrzés

A tüdőrák világviszonylatban és hazánkban is a vezető daganatos halálok, így rendkívül fontos új terápiás stratégiák bevezetése. Az immunterápiás megközelítések közül az immunellenőrzőpont-gátlás tűnik a legígéretesebbnek. A közelmúltbeli vizsgálatok különösen laphámrákban igazoltak terápiás hatékonyságot, ami nagy előrelépésnek számít ennek a szövettani altípusnak a kezelésében. Az eddigi molekuláris célzott terápiákkal ellentétben a betegszelekció módszere még nem kidolgozott, habár egyes vizsgálatok a daganatsejtek PD-L1 immunhisztokémiai pozitivitásának prediktív értékét jelzik a nem-kissejtes tüdőrákon belül elsősorban adenocarcinomában. Az immunterápia bevezetése a tüdőrákos betegek ellátásában kihívást jelent a klinikusok számára mind a terápiás hatékonyság radiológiai megítélését illetően, mind pedig az új típusú mellékhatásprofil vonatkozásában. Az eddigi vizsgálatok kedvező eredményei ugyanakkor igen reménykeltők ebben a még mindig nagy terápiás kihívást jelentő daganattípusban. Magyar Onkológia 60:28-33, 2016

Kulcsszavak: tüdőrák, immunterápia, PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-gátlás

A melanoma malignum korszerű kezelésében az immunterápiás modalitások a betegség különböző stádiumaiban egyre jelentősebb szerepet kapnak. Mind a betegség okozta környezeti tényezők okán többnyire akutan megjelenő szorongás, mind a biológiai hátterű pszichoneuroimmunológiai hatásmechanizmusokon keresztül eszkalálódó depresszió az elhúzódó orvosi kezelések során az életminőség jelentős romlását és emiatt sokszor a terápiahűség elvesztését eredményezik. A kezelések pszichológiai mellékhatásai megfelelő körültekintéssel történő pszichoszociális szűréssel, team-munkában végzett együttműködés által időben és adekvát módon megelőzhetők, a medikális kezelések során pedig jól kézben tarthatók és kezelhetők. Magyar Onkológia 60:22-27, 2016

Kulcsszavak: melanoma, immunterápia, depresszió, szorongás, pszichoneuroimmunológia