Basic HTML Version
|
Firategrast-kezelés RRSM-ben
Miller DH, Weber T, Grove R, Wardell C, Horrigan J, Graff O,
Atkinson G, Dua P, Yousry T, MacManus D, Montalban X
Firategrast relapszáló-remittáló
sclerosis multiplexben: 2. fázisú,
randomizált, kettôs vak,
placebokontrollált vizsgálat
Hatékony és biztonságos-e relapszáló-remittáló
sclerosis multiplex esetén a firategrast?
A natalizumab az
a
4
b
1 és az
a
4
b
7-integrin receptorok
ellen kifejlesztett monoklonális antitest. Tartósan gátolja
a mononukleáris fehérvérsejtek átjutását a vér-agy gáton,
90%-kal csökkentve az új, gadolíniumot (Gd) halmozó
MRI léziók megjelenését hat hónappal a kezelés megkez-
dését követôen.
Egy 3. fázisú vizsgálatban a natalizumab 68%-kal csök-
kentette a relapszusrátát. Hátránya azonban, hogy hosszú
a felezési ideje (kb. 11 nap), és JC-vírus által okozott prog-
resszív multifokális leukoencephalopathia (PML) alakul-
hat ki az alkalmazása során, mely magas morbiditással és
mortalitással jár.
A firategrast egy kis, orális anti-
a
4
b
-integrin molekula,
melynek az effektív felezési ideje kb. 2,5–4,5 óra. Ez gyor-
sabb kimosási idôt és így gyorsabban visszafordítható
farmakodinamikai hatást jelent. Az alábbi vizsgálat a fira
tegrast hatékonyságát és biztonságosságát tanulmányozta
relapszáló-remittáló SM (RRSM) betegségben.
Módszerek
A vizsgálat 78 klinikai centrumában
a betegeket 1:2:2:2 arányban rando
mizálták; 150 mg, 600 mg, 900 mg (nôk),
illetve 1200 mg (férfiak) firategrast tablet-
tát, vagy placebót kaptak. A legmagasabb
dózis egy korábbi, 1. fázisú (nem publi-
kált) vizsgálat eredménye miatt külön-
bözik a férfiak és a nôk esetén, ahol más
biohasznosulást észleltek a nôknél 800 mg fölötti dózis
alkalmazásakor. A legalacsonyabb dózist szintén egy 1.
fázisú vizsgálat alapján határozták meg: ez 150 mg volt,
aminél már farmakodinamikai hatást, emelkedett limfo
citaszámot észleltek.
Kéthetes beválasztási periódust 4 hét kezelésmentes
idôszak követett, majd 24 hétig naponta kétszer kapták
a betegek a tablettákat. 12 hetes, majd biztonságossági ada-
tok gyûjtése céljából 12 hónapos kiterjesztett utánkövetés
következett.
Az MR-felvételeket egy központi MR laborba küldték
(UCL Institute of Neurology, UK). Az elsôdleges végpont
az újonnan megjelenô Gd-halmozó léziók száma volt
a havonta készülô MR-képek alapján. Számos egyéb MRI
léziókkal kapcsolatos végpont került vizsgálatra, illetve
vizsgálták az EDSS, az MSFC és az MSIS változásait is.
Eredmények
343 beteg került bevonásra 2006. december 21. és 2010.
május 31. között, 49 beteg kapott 150 mg, 95 beteg 600 mg,
100 beteg 900, illetve 1200 mg firategrastot, és 99 beteg pla-
cebót. A 900 illetve 1200 mg firategrastot kapó csoportban
az új Gd-halmozó léziók száma 49%-kal csökkent (95% CI
21,2–67,6;
p
=0,0026). A 600 mg-os csoportban 22%-os, nem
szignifikáns csökkenést (95% CI 21,3–49,7;
p
=0,2657), míg
a 150 mg firategrast-csoportban 79%-os növekedést észlel-
tek a placebocsoporthoz képest (
p
=0,0353). A nagy dózisú
firategrast-csoportot a másodlagos MRI végpontok tekinte-
tében is javulás jellemezte.
Bár dózisfüggô csökkenés volt észlelhetô a relapszusok
számában, ez nem volt statisztikailag szignifikáns. Az
EDSS pontszámok nem változtak a vizsgálat során, mint
ahogy nem volt érdemi változás az MSFC és MSIS eredmé-
nyekben sem, a placebocsoporthoz viszonyítva.
Dózisfüggô emelkedést észleltek a perifériás limfociták
számában, ami azonban 4 héttel a kezelés abbahagyását
követôen visszatért az eredeti szintre.
Enyhe bilirubin-emelkedés elôfordult a kezelés során,
de hepatotoxikus hatás nélkül. Hat beteg esetén volt
észlelhetô jelentôs transzaminázszint-emelkedés (legalább
a normálérték háromszorosa), azonban ez minden esetben
reverzibilisnek bizonyult.
A firategrastot minden dózisban jól tolerálták. A mellék-
hatások gyakorisága hasonló volt mindegyik csoportban,
egyedül a húgyúti fertôzések aránya volt magasabb a nagy
dózisú csoportban. PML-t nem detektáltak.
Következtetések
A firategrast hatékonysága (49%-os
csökkenés az új vagy aktív MRI léziók
tekintetében) az interferon-bétához és
a glatiramer acetáthoz (30–70%) hason-
ló, de alacsonyabb, mint a natalizumabé
(90%). Nem észleltek PML-t a kezelés
alatt, illetve az utánkövetés során, bár
ennek rizikója hosszabb natalizumab-
kezelés esetén is (2 év) nô. PML elôfordulásakor elônyt
jelenthet a firategrast rövid felezési ideje a natalizumabhoz
képest. Ez hasznos lehet azon betegek esetén, akiknek
a
4
b
-
integrin-antagonista kezelés lenne indokolt, de korábban
JC-vírus infekción estek át.
Mindezek alapján mindenképpen érdemesnek tûnik
további kutatásokat folytatni rövid hatású
a
4
b
-integrin-
blokkoló terápiákkal kapcsolatban.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Miller et al. Firategrast for relapsing remitting
multiple sclerosis: a phase 2, randomised, double-blind,
placebo-controlled trial.
Lancet Neurol
2012;11:131–139.
| 2012/2 |
május
◊
5
The Lancet Neurology
Az orális
monoklonális ellen-
anyag firategrast
csökkenti a halmozó
léziókat.