Basic HTML Version
2
◊
Haemophilia
Mozaik
|
Elôszó
|
A „Mozaik” jelen száma a haemo-
philia korszerû kezelésével, a rekom-
bináns VIII-as faktor koncentrátumok
új generációjával foglalkozik. Hosszú
út áll mögöttünk azóta, hogy 1992-ben
a hazai elôállítású nem vírusinaktivált
kryoprecipitátum helyett a biztonsá-
gosabb gyári VIII-as faktor koncentrá-
tumokat kezdtük el használni az „A”
típusú haemophilia ellátásában. A ké-
szítmények fejlesztése azonban folya-
matos, egyre újabb, még nagyobb faj-
lagos aktivitású és még inkább bizton-
ságos koncentrátumok jelennek meg a
magyar piacon is. A közepes tisztasá-
gú („intermediate purity”) készítmé-
nyeket a nagy, majd az ultra nagy tisz-
taságú, monoklonális antitesttel frak-
cionált plazma eredetû koncentrátu-
mok váltották, majd fokozatosan
bevezetésre kerültek az elsô, második
és harmadik generációs rekombináns
VIII-as faktor készítmények.
Amindenkor korszerûbb készítmé-
nyekre való váltás tehát természetes
folyamat a vérzékeny betegek ellátása
során, azonban a klinikusok és ható-
ságok közös felelôssége a potenciális
veszélyforrások kiszûrése. Ebben út-
törô szerepet játszanak az új készít-
mények bevezetését megelôzô klini-
kai vizsgálatok és az ún. „postmarke-
ting” követéses vizsgálatok. A sokat
idézett, és a rangos „Blood” c. folyó-
iratban megjelent „Canal study” sze-
rint önmagában a készítményváltás
nem növeli meg az inhibitorképzôdés
kockázatát, de minden egyes új, vagy
továbbfejlesztett VIII-as faktor kon-
centrátum esetében helyénvalóak a
követéses vizsgálatok, amelyek fon-
tos adatokkal szolgálnak a készítmé-
nyek biztonságosságára vonatko-
zóan. Ezeket a gyógyszerengedélye-
zési hatóságok (pl. EMEA, FDA) szi-
gorú keretek között írják elô.
A biztonságossági szempontoknak
különösen két eleme fontos haemo-
philiában, nevezetesen a vírus-, tá-
gabb értelemben a vérrel átvihetô
kórokozó biztonság (l. nv-CJD – új,
variáns Creutzfeldt–Jakob Disease)
és az immunogenitás, tehát, hogy a
szóban forgó koncentrátum nem jár-
e az inhibitorképzôdés fokozott koc-
kázatával. „A” haemophiliában, kor
alapján a gátlótest inhibitorképzôdé-
sének két csúcsa ismert. Az elsô,
nagyobb csúcs a súlyos, 1% VIII-as
faktor aktivitás alatti gyermekpopu-
lációt jelenti, ahol a VIII-as faktor
ellen ható gátlótest korán, tipikusan
az elsô 8–20 expozíciós nap után,
jelentôs százalékban (20–30%) alakul
ki. A második, kisebb inhibitorkép-
zôdési csúcs pedig az enyhébb, köze-
pes és mérsékelt súlyosságú, idôsebb
haemophiliás generációt jellemzi. Az
ún. „PUP – Previously Untransfused
Patients” populációban, tehát az új
súlyos haemophiliás gyermekeknél
az inhibitorképzôdést jól meghatáro-
zott genetikai (pl. családi gátlótest
anamnézis, a VIII-as faktor génmutá-
ció típusa, HLA konstelláció, egyes
immunreaktivitás gének, afroameri-
kai eredet) és környezeti tényezôk
(pl. az elsô VIII-as faktor expozíció
idôpontja, körülményei, on-demand
vagy profilaktikus kezelési mód stb.)
szabják meg. Az esetleges „kórosan”
fokozott immunogenitás vizsgálatá-
ra tehát az említett gyógyszerenge-
délyezési hatóságok a „PTP – Previo-
usly Transfused Patients” betegpo-
puláció vizsgálatát írják elô, ahol az
50–100. VIII-as faktor expozíció után
már a genuin, genetikai okokkal
magyarázható
de novo
inhibitorkép-
zôdés esélye elhanyagolható, és az
esetleges készítményfüggô fokozott
gátlótest-rizikó érhetô tetten.
A transzfekcióhoz használt VIII-as
faktor géntôl függôen teljes hosszúsá-
gú („full-length”) vagy béta-domén
depletált (BDD) rekombináns VIII-as
faktorról (rVIIIF) beszélhetünk. Utób-
bi készítményben a középsô, koagu-
láns funkcióval nem rendelkezô béta-
domén kivágásra kerül (ReFacto,
nemzetközi néven: moroctocog alfa).
A korai rekombináns VIII-as faktor
készítményeknél még a gyártási eljá-
rás és a végsô kiszerelés során is hasz-
náltak egyes emberi (pl. humán albu-
min) és állati (pl. bovin szérum, egér
monoklonális antitest) eredetû fehér-
jéket, majd a második generációs kon-
centrátumoknál a végtermék már
nem tartalmazott albumint stabilizá-
torként. A harmadik generációs ter-
mékek már sem a frakcionálási eljárás
során, sem a végsô kiszerelésben nem
használnak fel emberi vagy állati ere-
detû proteineket. Ez alól eddig kivé-
telt képezett az egér monoklonális
antitest oszlopkromatográfia gyártási
lépés, melyet a végtermék kivonására
alkalmaztak. A BDD-rFVIII („Beta-
Domain-Deleted recombinant Factor
VIII”) új generációja hozott újat ebben
a vonatkozásban: a monoklonális
antitesttel végzett tisztítási lépést egy
fág-könyvtár technológiával megalko-
tott, kémiailag szintetizált polipeptid
ligand affinitás-kromatográfia helyet-
tesíti. Humán szérum albumin már a
szövetkultúrában sem használatos az
elôállítás során, így az elôd készít-
ménytôl való megkülönböztetésként a
ReFacto névhez az AF („Albumin
Free”) rövidítés csatlakozott. Az
Elôszó