Basic HTML Version
| 2010/1 |
november
◊
3
|
Elôszó
észak-amerikai piacokon Xyntha
néven kerül az ekvivalens koncentrá-
tum forgalmazásra. Ugyancsak a
Refacto AF-re specifikus hozzáadott
biztonságossági lépés a vírus nanofilt-
rációs technika alkalmazása a VIII-as
faktor készítmény elôállítása során.
Az új generációs, albuminmentes
moroctocog alfa (AF-CC), a továb-
biakban BDD-rVIIIF farmakokineti-
kai tulajdonságait, valamint haté-
konyságát és biztonságosságát PTP
betegcsoportokban foglalja össze a
„Clinical evaluation of moroctocog
alfa (AF-CC), a new generation of B-
domain deleted recombinant factor
VIII (BDDrFVIII) for treatment of
haemophilia A: demonstration of
safety, efficacy, and pharmacokinetic
equivalence to full-length recombi-
nant factor VIII” c. tanulmány, amely
a „Haemophilia” c. folyóiratban
jelent meg 2009-ben. Ez tehát tulaj-
donképpen két különálló klinikai
vizsgálat összegezése, jelentôs beteg-
populáció, összesen 204 beteg, köz-
tük 62 gyermek haemophiliás adatai-
nak feldolgozásával. A kettôs vak,
randomizált, keresztezett farmakoki-
netikai vizsgálat a teljes hosszúságú
rekombináns VIII-as faktor (Advate)
és a BDDrVIIIF teljes ekvivalenciáját
mutatta ki 30 betegben. Féléves
BDDrVIIIF kezelés után a farmakoki-
netikai vizsgálatokat megismételték
25 beteg esetében, és az eredeti
BDDrVIIIF paraméterekhez képest
szignifikáns változásokat nem de-
monstráltak. Szám szerint 94,2%-nál
kisebb VIII-as faktor aktivitású
PTP beteg részesült tradicioná-
lis dózisú (3
3
30±5 NE/tskg/hét)
BDDrVIIIF profilaxisban, legalább az
50. expozíciós nap eléréséig. A bete-
gek nagy része (kb. 80%-a) a súlyos-
kp. súlyos haemophiliának megfele-
lôen már a vizsgálatba való belépés
elôtt legalább egy célízülettel jel-
lemezhetô krónikus arthropathiá-
ban szenvedett. Összesen 6 347
BDDrVIIIF infúzió történt 14 194 228
NE összmennyiségben. A BDDrVIIIF
profilaxis során a betegek több mint
60%-ában nem jelentkezett spontán
(„break-through – áttöréses”) vérzés.
A detektált, összesen 110 vérzéses
epizód nagyobb része (70) az utolsó
BDDrVIIIF beadás után több, mint 48
órával jelentkezett. A 48 órán belül
kialakuló vérzések 58%-a traumás
eredetû volt. A betegek kb. 6%-ában
volt szükség a profilaktikus adagolá-
si mód megváltoztatására. A rutin
profilaktikus BDDrVIIIF adagolás
mellett az átlagos éves vérzésgyako-
riság („ABR – Annualized Bleed
Rate”) 3,9 (medián = 1,9) volt. Ha
mégis on-demand BDDrVIIIF adásra
volt szükség, akkor a vérzések több
mint 90%-a 1 vagy 2 adagolással
uralható volt.
A 204 betegnél összesen 13 601
BDDrVIIIF beadása során allergiás
mellékhatást nem észleltek. A részt-
vevôkben a sejtkultúra fehérjéi (anti-
CHO) és a polipeptid ligand (anti-
TN8.2) elleni immunválasz ELISA
módszerrel nem volt kimutatható. Az
immunogenitás leírására új modellt
alkalmazott a vizsgálat, az alternatív
Bayes-féle statisztikai megközelítési
módot, ami korábbi klinikai adatok
alapján a valószínûségszámítás esz-
közeit alkalmazva elôre határozza
meg az inhibitorképzôdés statiszti-
kailag még elfogadható maximumát
az adott vizsgálati kohorsz keretein
belül. Az elemzésben részt vevô 94
betegbôl kettônél lehetett gátlótest-
képzôdést kimutatni. Ez 2,2%-os elô-
fordulási gyakoriság a Bayes-i mód-
szerrel elôre meghatározott 4,4%-os
tolerálható küszöbérték alatt maradt.
A két diagnosztizált inhibitor kis tite-
rû (0,98 és 1,2 Bethesda Egység) és
tranziens volt, mindössze egy alka-
lommal került kimutatásra. Klinikai
jelentôséggel nem bírtak, a vérzéses
mintázat, vagy a BDDrVIIIF haté-
konysága nem változott. Az adatok
szerint a BDDrVIIIF elôállításának
módosítása tehát nem járt neoanti-
gén-képzôdéssel, fokozott immuno-
genitással.
A BDDrVIIIF hatékonyságát a hae-
mophiliás betegek mûtéti elôkészíté-
sében is vizsgálták. 2010-ben a „Hae-
mophilia” hasábjain „BDDrFVIII
(Moroctocog alfa – AF-CC) for surgi-
gal haemostasis in patients with hae-
mophilia A: results of a pivotal
study” címmel jelent meg a 25 beteg
eredményeit tartalmazó nyílt, pros-
pektív, multicentrikus vizsgálat. A
BDDrVIIIF hagyományos bolus
injekcióként (BI) vagy folyamatos
infúzió („Continuous Infusion” – CI)
formájában (12 esetben) került alkal-
mazásra. Avizsgálat alanyai 12 évnél
idôsebb, súlyos vagy kp. súlyos
(VIIIF:C kisebb vagy = 2%) PTP hae-
mophiliás betegek voltak, akik elek-
tív nagymûtét elôkészítéseként a
perioperatív idôszakban BDDrVIIIF
kezelésben részesültek. A készít-
ményt legalább a 6. posztoperatív
napig kapták, ekkor történt meg a
mûtét utáni idôszak értékelése. A
mûtét végén észlelt haemostasist
72%-ban (18/25) kitûnônek, 28%-ban
(7/25) jónak ítélték. A kezdeti poszt-
operatív idôszak végén a minôsítés
92%-ban (23/25) kitûnô és 8%-ban
(2/25) jó volt. Az intraoperatív vér-
vesztést minden esetben normális-
nak értékelték. Egy betegnél jeleztek
fokozott posztoperatív vérzést. A
medián BDDrVIIIF fogyasztás BI
esetén 83 002 NE, CI körülményei
között 74 311 NE volt. A konklúzió
szerint a BDDrVIIIF az „A” haemo-
philiás betegek nagymûtétjeinek elô-
készítésében hatékonynak bizonyult.
Az ismertetett vizsgálatok abban a
vonatkozásban is tanulságosak, hogy
modellt szolgáltatnak az új készítmé-
nyek klinikai vizsgálatához. A fejlôdés
ezen a területen sem áll meg, hiszen a
molekuláris biológia eszközeinek fel-
használásával, új, módosított rekom-
bináns VII-, VIII- és IX-es faktor ké-
szítmények felbukkanása várható
hosszabb felezési idôvel, nagyobb
hatékonysággal és kisebb immunoge-
nitás lehetôségével.
Dr. Nemes László