Basic HTML Version
nyei között. A koagulációs faktor fogyasztást összehasonlítva
a B-domén-hiányos rFVIII kezelés alatt (set B és C) a teljes
hosszúságú FVIII kezeléssel (set D) szintén nem volt különb-
ség: 4803 (tartomány: 659–11 304) IU/kg/év, illetve 5249 (tar-
tomány: 1691–10 146) IU/kg/év értékek mellett. A betegek
által rögzített vérzési gyakoriság is hasonló volt a két kezelés
folyamán: 6 (tartomány: 0–24) IU/kg/év, illetve 5 (tartomány:
0–17) értékekkel. A 33, 3 hónapnál tovább B-domén-hiányos
rFVIII-ral kezelt betegbôl álló csoportból egyetlen betegnél
észleltek alacsony titerû (Bethesda=2,1),
átmeneti jellegû inhibitorképzôdést. A11, B-
domén-hiányos rFVIII-ral kezelt és sebésze-
ti beavatkozáson átesett betegnél nem ész-
leltek fokozott vérzést.
A szerzôk következtetése szerint az
elvégzett retrospektív, „cross-over”, illetve
„cross-back” kialakítású tanulmányban a
biológiai féléletidô méréseinek eredményei
egyezôk voltak, függetlenül attól, hogy az
adott betegnél milyen faktorkészítménnyel
végeztek kezelést. Szintén nem adódott eltérés a termékek
között a klinikai hatékonyságot (a faktorkoncentrátum-fel-
használás, a vérzések gyakorisága, az inhibitorképzôdés és a
sebészeti kezelés kimenetele) illetôen. Ugyanakkor a tanul-
mány retrospektív jellege miatt az eredmények fenntartások-
kal kezelendôk.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Rea C, Dunkerley A, Sørensen B, Rangarajan S. Pharmacokine-
tics, coagulation factor consumption and clinical efficacy in
patients being switched from full-length FVIII treatment to
B-domain-deleted r-FVIII and back to full-length FVIII.
Haemophilia
2009;15(6):1237–42. Epub 2009 Aug 2.
Pipe SW
A VIII-as véralvadási faktor
B doménjének szerepe
A B domén nem nélkülözhetetlen a FVIII
prokoaguláns-aktivitásához
Bevezetés
A VIII. alvadási faktor (FVIII) egy nagyméretû, összetett
szerkezetû, nélkülözhetetlen glikoprotein, amelynek életcik-
lusa még nem ismert minden részletében. A fehérje elsôdle-
ges szerkezete az 1980-as évek elején vált ismertté, a fehérje
tisztításával és a kódoló komplementer DNS (cDNS) azono-
sításával (klónozás). A véralvadási kaszkád aktiválódása
során az aktivált FVIII (FVIIIa) a tenáz komplexhez kapcso-
lódik foszfolipid felületeken (pl. aktivált vérlemezkék), és az
aktivált IX. faktor (FIXa) fehérje mûködését segíti nem enzi-
matikus kofaktorként, amely funkció hasonló a protrombi-
náz komplexben részt vevô, és a X. faktor aktivációját elôse-
gítô aktivált V. faktor (FVa) funkciójához.
A FVIII gén 26 exont tartalmaz, amely egy 19 aminosavas
szignál peptidet, és egy 2332 aminosavból álló érett fehérjét
kódol. A FVIII fehérje egyetlen polipeptidlánc jól meghatá-
rozott doménszerkezettel (A1-a1-A2-a2-B-
a3-A3-C1-C2). Az A és a C domének mint-
egy 40%-os homológiát mutatnak a FV
fehérje megfelelô doménjeivel. AC domén
felelôs a negatív töltésû foszfolipid-köté-
sért. Különleges sajátosság, hogy megsza-
kítás nélkül, egyetlen exon (14.) kódolja a
hatalmas méretû B domént, amely a poli-
peptidlánc 741-1648. aminosavait tartal-
mazza. A B domén aminosav-szekvenciá-
ja alapján nem fedezhetô fel homológia
más ismert fehérjékkel, még a FV B doménjével sem. A tel-
jes FVIII molekula 25 potenciális N-glikozilációs helyei
(aszparagin aminosavak) közül a B domén 19-et tartalmaz.
A „B” domén nem nélkülözhetetlen a FVIII fô funkcióját
jelentô prokoaguláns-aktivitáshoz, ugyanakkor szerepet
játszik a FVIII fehérje sejten belüli vándorlásában, illetve a
FVIII fehérje életciklusában. Ez a tanulmány ismerteti a B
domén jelenleg ismert intracelluláris funkcióit és potenciá-
lis szerepét a plazmába történô szekréció után.
A FVIII fehérje szintézise és intracelluláris
vándorlása
A FVIII fehérjét a hepatocyták és az endothel-sejtek terme-
lik, ugyanakkor kísérleti célra mind ez idáig nem sikerült
ilyen típusú, elsôdleges, FVIII fehérjét termelô sejtvonalakat
elôállítani. A poszttranszlációs módosításokkal és a szekré-
cióval kapcsolatos kísérleti eredmények heterológ sejtkultú-
rákban a FVIII cDNS transzfekcióját követôen születtek.
Ugyanakkor ezekben a rendszerekben a FVIII-expresszió 2-3
nagyságrenddel kisebb, mint hasonló méretû más fehérjéké
azonos vektorral bejuttatva. A fenti folyamatban feltehetôen
fontos szerepe van a B doménnek.
Transzkripció, transzláció
és poszttranszlációs módosítások
Számos sejtvonalban észleltek csökkent FVIII mRNS-exp-
ressziót
in vitro
körülmények között, amelynek hátterében
különbözô kiterjedésû deléciók álltak. Ugyanakkor a FVIII
mRNS-ben egy 305 bázispár méretû gátló szekvenciát („silen-
cer”) azonosítottak. Az mRNS mintegy 38%-át kitevô B domén
A FVIII B domén
legfontosabb
szerepét a FVIII
sejten belüli vándor-
lásában tölti be.
Haemophilia
| 2010/1 |
november
◊
5
|
FVIII B domén funkciók