Page 10 - Onkológiai Mozaik 2

10 ◊ Onkológiai Mozaik |
amelyben sok a pecsétgyûrû alakú sejt, nem vagy alig
dohányoztak (<10 doboz/év), fôleg férfiak, és a tumort
rendszerint elôre­hala­dott állapotban ismerik fel. Azt is
leírták, hogy az EGFR vagy a RAS és az ALK mutációi
kölcsönösen kizárják egymást. A cri­zo­tinib az ALK mellett
aktív a MET-tel szemben is. Egy fázis I vizsgálat szerint
– amelyet olyan betegeken végeztek, ahol a tumorsejtek
15%-ában tudtak kimutatni FISH-sel ALK-inverziót – az
objektív válaszarány 57%, a betegségkontroll aránya 87%
volt. E betegek már elôzôleg 3–4 kemoterápiás protokoll-
ban részesültek. A crizotinib dózisa: napi 250 mg szájon
át. A grade 1 és 2 súlyosságú toxicitások között szerepelt
hányinger (53%), hasmenés (47%), látászavar (41%) és fáradt-
ság (10%); az 5%-on felüli grade 3 és 4 toxicitás az AST és az
ALT emelkedése volt (6%).
A crizotinib klinikai megjelenése több tanulsággal is szol-
gál. Ezek egyike az, hogy a tesztelés a molekuláris célpontot
hordozó tumorokkal szemben történt, de elismerést érdemel
az a gyorsaság is (három év), amellyel a szert kifejlesztették
(az imatinib esetében ez majd négy évtizedet jelentett).
Természetesen a crizotinib esetében is szembe kell nézni
olyan problémákkal, mint a célpont újabb, rezisztenciához
vezetô mutációja, amelyet már ki is mutattak.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Kalemkerian GP. Best of lung cancer 2010: clinical research.
ASCO, 2011 Educational Book, 286.
Bellmunt J
Az ALK gén változásai urothelialis
carcinomában
ALK urothelialis tumorokban
Az NSCLC eseteinek 3–5%-ában mutatták ki az ALK gén
transzlokációját, ami egyben az ALK-gátlók eredményes
alkalmazását is jelzi. Urothelialis carcinomákban (UC)
az ALK-ra vonatkozó adatok hiányoznak. A kópiaszámot
minden mintában meghatározták „single
array” platformon (Agilent), az ALK-
státust FISH-sel („break apart” és a 2-es
kromoszómára vonatkozó centromera
próba; Abbott). Az ALK-expressziót
immunhisztokémiával elemezték (Cell
Signaling antitestekkel), az esetleges
mutációt Oncomap 3-mal, a fúziós terméket pedig HTG
platformmal. Kilencvennégy UC-t vizsgáltak. Kópiaszám-
emelkedést 3 betegnél találtak, a 2-es kromoszóma
poliszómiáját két betegnél, poliszómiát és amplifikációt
egy esetben. ALK-expressziót egyik mintában sem észlel-
tek. Leírtak ugyanakkor egy atípusos transzlokációt (nem
EML4-gyel), valamint egy új mutációt. Összességében: az
urothelialis carcinomákban igen ritka az ALK gén vál­
tozása.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Bellmunt J. Identification of ALK gene alterations in urothelial
carcinoma. JCO 2011;29, ASCO abstr 4568.
Hammerman PS, et al
A DDR2 kináz gén mutációi
új terápiás célpontot jelenthetnek
a tüdô laphámrákjában
DDR2 és tüdô SSC
Kétszázegy gént szekvenáltak, közte a teljes tirozin-ki­no­
mot, kezdetben a tüdô 20 primer laphámrákjából (SCC) és
meg­felelô normális kontrollokból. Huszonöt gén szomatikus
mis­sense mutációit mutatták ki, ezen belül 6 tirozin-kináz
gént. Ismétlôdôen találtak szomatikus mutációt a TP53-ban,
a DDR2 génben (discoidin domain receptor 2) és a KDR gén-
ben (kinase insert domain receptor). A 6 tirozinkináz-receptor
szek­ve­ná­lása alapján szelektálták azokat, amelyek terápiás cél-
pontok lehetnek. Amásodik körben 48 SSC-mintát használtak,
közte 13 sejtvonalat is, és ekkor további 4 mutációt mutattak ki
a DDR2 génben, 3 mutációt az FLT3-ban, kettôt az NTRK2-ben
és a JAK2-ben, valamint egyet az FGFR2-ben és CDK8-ban.
Mivel az elsô és a második vizsgálati csoportban a DDR2
volt a leg­gyakrabban mutált gén, 222 primer tüdô SCC-ben
– mint validációs csoportban – szekvenálták a DDR2-t és
találtak újabb 5 mintát DDR2-mutációval. Összességében 290
mintát figyelembe véve, ezt a „hibát” 3,8%-ban mutatták ki,
kizárólag a klinikai mintákat értékelve 3,2%-ban. A mutációk
elô­for­dultak a kináz doménben, de a fehérjeszekvencia más
régióiban is, két mutációt pedig a G774 helynél azonosítottak.
Az L239R és az I638F mutációk két SSC sejtvonalban fordultak
elô, a többi a primer SCC-kben. Amutációk többsége igen meg­
ôrzött fehérjeszakaszokon jelent meg (összehasonlítva egér,
zebrahal, C. elegans DDR2 homológokkal). Az eddigi vizsgá-
latok sem DDR-amplifikációt, sem DDR-
kópia­szám-változást nem találtak SSC-ben.
Eddig nem találtak összefüggést a DDR2
mutációs státusa és az életkor, a nem vagy
a dohányzás között. (A DDR2 tiro­zin­kináz-
receptor, endogén ligandja a kol­la­gén, sze-
repet játszhat a tumorsejtek túl­élé­sé­ben,
proliferációjában és migrációjában. Jelátviteli kapcsolatai alig
ismertek. Mind DDR1-ben, mind DDR2-ben írtak le már mutá-
ciókat, de részletes vizsgálat nem történt.)
A DDR2 mutációit hordozó SSC-sejtvonalak szelektíven
gátolhatók voltak interferencia RNS-sel vagy a multikináz-
gátló dasatinibbel (amely egyben az SRC-vel való kapcsolatot
ALK urothelialis tumorokban |
Journal of Clinical Oncology
Cancer Discovery
Urothelialis
tumorokban ritka
az ALK mutációja.