Basic HTML Version
12
◊
Onkológiai
Mozaik
|
mutációja e szerek használata ellen szól). A célzott keze-
lések egyik nagy csoportját képezik azok, amelyek új erek
képzôdését (az angiogenezist) gátolják a VEGF vagy VEGF-
receptorok gátlásával. Igen intenzív kutatás folyik e kezelés
hatékonyságának elôrejelzésére, azonban klinikailag hasz-
nálható biomarker még nem áll rendelkezésre. Az alábbiak
néhány próbálkozást mutatnak be. (Majdnem mindegyik
úgy zárul – legalábbis mai ismereteink szerint –, hogy bár
egyes megfigyelések adott biomarker hasznossága mellett
szólnak, nagyobb ellenôrzô vizsgálatokkal ezt nem sikerül
megerôsíteni.)
Keringô biomarkerek.
Többször felmerült, hogy a VEGFR
elleni kezelés hatására megemelkedik a VEGF szint-
je a keringésben, azonban egy újabb metaanalízis sze-
rint (négy nagy fázis III vizsgálat eredményei alapján)
a keringô VEGF szintje nem jelzi a bevacizumab aktivitá-
sát. Az eltérô eredmények mögött technikai problémák is
állhatnak: például a keringô VEGF lehet antitesthez vagy
más fehérjéhez kötött vagy nem kötött, de a manipulációk
során felszabadulhat a vörösvértestekbôl is. Sokat vizs-
gálták a szolubilis VEGFR-eket is. Érdekes megfigyelés,
hogy a VEGFC és sVEGFR3 alapszintje hosszabb PFS-t
jelezhet, ez azonban megerôsítésre szorul. Hosszú a kér-
désben vizsgált markerek/molekulák listája: például bFGF,
PIGF, HGF, TGFa, IL6, -8, SDF-1a, angiogenin, ICAM-a,
VCAM-1 és E-szelektin. Felvetôdött a keringésbe kerülô
sejtek közül az érett keringô endothel-
sejtek és az endothelialis progenitor sej-
tek szerepe, melynek megítélését többek
között a sejtek azonosításának problémái
nehezítik.
In situ biomarkerek.
Ezek elvileg meg
felelô markerek lehetnek, mert közvetle-
nül a tumor jellegzetességeit mutatják.
Ennek technikai feltétele lenne az ismételt
mintavétel, nehezítô tényezô pedig a tumor heterogeni-
tása. Számos vizsgálat szólt a mellett, hogy a tumorban
az emelkedett VEGF rövidebb PFS-sel és OS-sel társul.
Prognosztikai markernek valóban jó lehet, de a predikciós
hatékonyságot befolyásolja, hogy a tumor mikrokörnye-
zetében lévô sejtek is termelhetik a VEGF-et. (A heteroge-
nitást a hipoxiás területek is növelhetik.) Egyre több adat
vonatkozik a potenciális markerek génjeinek polimorfiz-
musára, és írnak le prognózissal összefüggô formákat.
Ezek mindegyikénél további validációs vizsgálatra van
szükség. E téren gyakori célpontok: VEGF, VEGFR-ek, IL-8,
CXCR2. Felvetôdött a kisérsûrûség (MVD, microvessel
density) szerepe a kezelés hatékonyságának megítélé-
sében, de az eredmények itt is ellentmondásosak. Az
antiangiogén szerek hatásmechanizmusának jobb megis-
merése segítheti a markerek azonosítását. E körbe tartozik
például az endothel-sejtek által expresszált DLL4, PDGFC,
neuropilin-1, amelyek preklinikai modellekben a rezisz-
tenciáért voltak felelôsek.
Betegjellegzetességek.
A leginkább emlegetett tünet
a hypertonia, azonban prediktív jelentôségét metaanalízis
kérdôjelezi meg.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Daenen LGM, Voest EE. Finding predictive biomarkers for
anti-vascular endothelial growth factor treatment: a mission
impossible.
ASCO 2011,
Educational Book, 429.
Rini BI, et al
Axitinib versus sorafenib
a metasztatikus veserák második
vonalbeli kezelésében:
a fázis III AXIS eredményei
Axitinib és sorafenib
Az axitinib orálisan adható, szelektív VEGF1, -2 és -3 gátló.
A randomizált, nyílt jelölésû, fázis III vizsgálat az axitinib és
sorafenib hatását hasonlította össze metasztatikus veserák
második vonalbeli kezelésében. Olyan betegeket választot-
tak be, akik világossejtes veserákban szenvedtek, és akik-
nél a daganat a RECIST alapján követve
elôzetes szisztémás, elsô vonalbeli keze-
lés után (sunitinib – a betegek 54%-ánál,
bevacizumab – 8%, temsirolimus – 3%
vagy citokin alapú – 35%) progrediált. Az
ECOG státus (PS) 0 vagy 1 volt. A betege-
ket a PS (performance status) és az elôzô
kezelés alapján választották két csoport-
ra, melyek egyikében axitinibet (kezdô
dózis naponta kétszer 5 mg, majd 7 és 10 mg a tolerancia
függvényében), a másikban sorafenibet (naponta kétszer
400 mg) adtak.
A progressziómentes túlélést (PFS) választották
elsôdleges végpontnak. A 723 beteg medián életkora 62
évnek adódott; a résztvevôk 72%-a férfi, 76%-a fehér bôrû,
a PS 0 aránya 55%. A medián PFS az axitinib-csoportban 6,7
(6,4–8,6) hónap, a sorafenib-csoportban 4,7 (4,6–5,6) hónap
volt. Az axitinib a PFS-t tekintve jobb hatásúnak bizo-
nyult az elôzetesen citokinnel (12,1 hónap
vs.
6,5 hónap)
és a sunitinibbel kezelteknél is (4,8 hónap
vs.
3,4 hónap).
Az objektív válaszarány az axitinibbel kezelteknél 19,4%,
sorafenib-terápiában részesülteknél 9,4% volt.
A mellékhatások körében axitinib adása mellett gyakrab-
ban fordult elô a hypertonia (40%
vs.
29%), fáradtság (39%
vs.
32%), dysphonia (31%
vs.
14%), hypothyreosis (19%
vs.
8%), míg fordított helyzet állt elô a kéz-láb szindróma (27%
vs.
51%), bôrkiütés (13%
vs.
32%), alopecia (4%
vs.
32%) és
anaemia (4%
vs.
12%) tekintetében.
Axitinib és sorafenib
|
Journal of Clinical Oncology
Nincs még a VEGF-
vagy VEGFR-
gátlás hatását jelzô
biomarker.