Basic HTML Version
18
◊
Onkológiai
Mozaik
|
gének közül legalább egy expresszálódik a melanomák 70%-
ában, és az esetek legnagyobb részében ezek egymást kizárják.
A primer melanoma anatómiai helye szorosan kapcsolódik
a mutáns génhez
(1. táblázat)
. E mutációk megzavarják a MAP-
kináz út szabályozását (például a MEK foszforilációját), ami
elôsegíti a proliferációt, gátolja az apoptózist és támogatja
az angiogenezist. Az új szerek közül például a vemurafinib
(PLX4032) és a GSK2118436 igen hatékony BRAF-gátlók,
melyek szelektíven a V600E mutáns formával szemben hat-
nak. Mindkét szerrel gyors klinikai válasz érhetô el, az
összes válasz aránya meghaladja az 50%-ot. A vemurafinib
fázis I–III vizsgálatai befejezôdtek, a fázis III adatai elôször
mutattak elsô vonalban jobb teljes túlélést és progresszió-
mentes túlélést, mint a dacarbazinnal végzett kemoterápia.
Mindezek ellenére a hatékony kezelés után rezisztencia
alakul ki a BRAF-gátlókkal szemben. A szerzett rezisztencia
potenciális mechanizmusára vonatkozó kezdeti vizsgálatok
szerint több olyan molekuláris változás történhet, amely meg-
akadályozza a BRAF gátlását. Kevés azonban az a sejtvonal,
amelyet PLX4032-vel szemben szelektáltak ki, még kevesebb
a progressziókor nyert és jellemzett klinikai minta. Néhány
adat azért már rendelkezésre áll, melyek felvetik, hogy
a rezisztencia mechanizmusának oka a MAP-kináz út vagy
a RAS út reaktiválódása.
Paradoxonként azt találták, hogy azokban a sejtekben,
amelyekbôl hiányzik a BRAF, az ERK akti-
válódik. Három vizsgálat közölt eredmé-
nyeket ezen a téren, kimutatva, hogy olyan
szelektív BRAF-gátlók, mint a PLX4720 (a
PLX 4032 analógja), a 885-A és a GD-0879,
a CRAF aktivációján keresztül stimulálják
a MEK-ERK utat, egy elôzô (a jelúton elôbb
aktiválódó) aktivátor jelenlétében (például
aktivált tirozinkináz-receptor vagy RAS)
olyan melanomákban, amelyekben nincs BRAF-mutáció.
A kialakított modell szerint a BRAF-specifikus gátlók fokoz-
zák a RAS GTP-függô CRAF-aktivitását, vagy BRAF-CRAF
heterodimer vagy CRAF-homodimer képzôdésén keresztül.
Ezt követi a CRAF kijutása a sejtmembránhoz, ahol aktiválja
a MEK-ERK utat. A RAS-mutációk további jelutakat stimulál-
nak. Több esetben NRAS-mutáció jelenik meg a BRAF V600E
mutációja mellett a betegség progressziójával. Más esetekben
a PDGFR fokozott expressziója a PI3K-jelutat indítja el. Olyan
lehetôséget is kimutattak, hogy a RAF izoformaváltása és az
IGF-1R/PI3K emelkedett aktivitása kombinálódik. Utóbbin
IGF-1R és MEK együttes gátlásával lehet segíteni. A PTEN
kiesésekor fellépô gátláshiány feltehetôleg a MAPK és PI3K
utak együttes gátlásával pótolható. Felvetették még, hogy
a rezisztenciáért a KRAS mutációja lenne felelôs. Az min-
denesetre fontos, hogy a szerzett rezisztenciáért felelôs eme
molekuláris változásokban nem szerepelt a BRAF másod-
lagos mutációja, hanem kompenzatorikusan aktiválódnak
más jelutak. E jelutak gátlására több vegyület áll klinikai
kipróbálás alatt.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Sosman JA. Translating BRAF mutations into effective therapy
for patients with melanoma.
ASCO,
2011 Educational Book, 367.
Ribas A
Az immunterápia fejlôdése
a metasztatikus melanoma
kezelésében
Immunterápia melanomában
Több szálon is bizonyítottnak tekinthetô, hogy az immun-
rendszer képes harcolni a melanomával szemben, beleért-
ve a néha elôforduló spontán regressziót, valamint azokat
a tumorantigéneket, amelyeket a tumorellenes lymphocyták
specifikusan felismernek. A kezdetekben a melanoma
immunterápiáját tumorsejtekkel szembeni vakcinákra, vala-
mint immunstimuláns citokinekre alapozták. A korai vizs-
gálatok reprodukálhatóan igazolták, hogy elôfordulnak hos�-
szan tartó objektív tumorválaszt mutató esetek, ami ahhoz
vezetett, hogy az Egyesült Államokban engedélyezték a nagy
dózisú interleukin-2 (IL-2) alkalmazá-
sát a metasztatikus melanoma kezelésére.
A tumorellenes immunválasz stimulálását
kostimuláns molekulák szabályozzák, a gát-
lás pedig koinhibitorokkal történik, ame-
lyeket specifikus antitestekkel próbálnak
befolyásolni. Az ipilimumab a citotoxikus
T-lymphocyta-4-et (CTLA-4) antagonizáló
antitest, amely T-sejtes választ indukál
néhány melanomás betegnél, és egy randomizált klinikai
vizsgálatban bizonyította, hogy a metasztatikus betegség
kezelésekor is javíthatja a teljes túlélést. Más immunmodu-
láló antitestek is megjelentek a fejlesztés klinikai fázisában,
amelyek gátolják a PD1 receptort vagy annak ligandját, illetve
aktiválják a CD40-et, a CD137-et és az OX40-et. Ezek célja
minden esetben a tumor elleni adaptív T-sejtes válasz indu-
kálása. Az adaptív sejttranszfer (ACT) stratégiája megkísérli
megkerülni az immunsejtek aktiválását oly módon, hogy
ex
vivo
tumorspecifikus T-sejtet állítanak elô nagy számban és
Immunterápia melanomában
|
A V600E mutáció
gátlásával klini-
kai elôny érhetô el
melanomában.
Educational Book, ASCO 2011
1. táblázat.
A melanoma kiindulásának anatómiai helyei és a mole-
kuláris eltérések
Bôr (krónikus
50% BRAF 20% NRAS
0% KIT
napexpozíció nélkül)
Bôr (krónikus napexpozícióval) 10%
10%
2%
Nyálkahártya
5%
15%
20%
Akrális felszín
15%
15%
15%
Uvea
25% GNAQ 55% GNA11