Basic HTML Version
20
◊
Onkológiai
Mozaik
|
hagyták jóvá. Az eltérések közül 10 olyan esetet találtak,
amelynek klinikai jelentôsége volt. Általános tendenciaként
megállapították, hogy a másodikként engedélyezô hivatal
rendszerint sokkal szigorúbban határozta meg az indikációt,
mint az elsô. Ez egyben azt is jelentette, hogy – mindent figye-
lembe véve – egyik hivatal sem alkalmazott több restrikciót
a másiknál. Azt azért kiemelik, hogy a döntéshozatalban több
harmonizációra van szükség, illetve megjegyzik, hogy a vizs-
gálat a szerzôk személyes véleményét tükrözi.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Trotta F, et al. Evaluation oncology drugs at the European
Medicines Agency and US Food and Drug Administration: when
differences have an impact on clinical practice.
JCO
2011;29:2266.
Koh MY, et al
A hipoxia-asszociált faktor HIF-1
a
-
függô útról HIF-2
a
-függôre kapcso-
lása elôsegíti az ôssejtszerûséget,
a tumorok növekedését és invázióját
HAF mint koordinátor
A hipoxia-indukáló faktor 1
a
(HIF-1
a
) és HIF-2
a
elengedhe-
tetlenmediátorai a hipoxiás válasznak, ezzel számos általános
és speciális hatású gén transzkripcióját szabályozzák. A HIF
a
mindkét alegysége szerepet játszik a tumorok keletkezésében
és progressziójában, de eltérô hatásaik ellenére a HIF-1
a
HIF-
2
a
-ra történô átkapcsolásának molekuláris mechanizmusa
tisztázatlan. Korábban kimutatták, hogy a hipoxia-asszociált
faktor (HAF vagy SART1) voltaképpen E3 ubikvitin ligáz,
célpontja a HIF-1
a
, mely elôsegíti annak proteoszomális
lebontását. Arra is találtak bizonyítékot, hogy a HAF serkenti
a HIF-2
a
aktivitását oly módon, hogy a hipoxiás választ HIF-
1
a
-függôrôl HIF-2
a
-függôre kapcsolja.
Több daganatos sejtvonal alkalmazásával kimutatták,
hogy a HAF fokozott expressziója csökkenti a HIF-1
a
szint-
jét. A HAF nem befolyásolja a HIF-2
a
-szintet normoxiás
vagy hipoxiás körülmények között, hanem a HIF-2
a
transzkripciós aktivitását növeli, függetlenül az E3 ligáz
aktivitásától. Immunprecipitációval igazolták, hogy a HAF
köti mindkét alegységet, de különbözô helyeken. A HAF–
HIF-2
a
kölcsönhatás gátlása csökkentette a HIF-2
a
-függô
transzkripciót, miközben nem befolyásolta a HIF-2
a
szint-
jét, ami azt bizonyítja, hogy a HIF-2
a
aktiválásához a HAF-
hoz való kötôdés szükséges.
Mi lehet a HAF fokozott expressziójának fiziológiai
következménye? Glioblastoma sejtek háromdimenziós kul-
túrájában a HAF expressziója diffúz volt, ami fokozott
sejtmotilitásra vagy -invázióra utal. A HIF-1
a
siRNS-sel
történô gátlása hasonló morfológia kialakulását indukálta,
a HIF-2
a
gátlása viszont akadályozta azt. A HAF tehát
elôsegíti a terjedést és gátolja a „spheroid”-képzôdést (azaz
csökkenti amotilitást). Glioblastomában aHIF-2
a
elôsegítheti
az ôssejtek fennmaradását. A HAF fokozott expressziója
U87 sejtekben fokozta az ôssejtmarkerek szintjét, különösen
az úszó, kevésbé a letapadt sejtekben. A tumoros ôssejtek
proliferációjának stimulálása neurosphera kultúrában indu-
kálja a HAF-expressziót is, és gátlódik az ôssejtpopuláció,
ha a HAF expresszióját siRNS akadályozza.
Hogyan befolyásolja a HAF a tumornövekedést
in vivo
?
Ha adherens HAF-ot fokozottan expresszáló U87 sejte-
ket intracranialisan injektálnak nude egerekbe, akkor
azok túlélése nem változik. Ha viszont az úszó sejteket
összegyûjtötték és injektálták, akkor fokozódott a tumorok
keletkezése és növekedése, ami arra utal, hogy a HAF támo-
gatja a tumorsejtek ôssejtszerû viselkedését. Bár számos nyi-
tott kérdés vár válaszra, a HAF szerepe (amely sok humán
tumorban fokozottan expresszált) a tumor kialakulásában
és progressziójában bizonyítottnak tekinthetô.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Koh MY, et al. The hypoxia-associated factor (HAF) switches
cells from HIF-1
a
to HIF-2
a
dependent signaling promoting stem
cell characteristics, aggressive tumor growth and invasion.
Cancer Res
21 April 2011 (doi:10,1158/0008-5472.CAN-10-4142).
Kahn M
A CBP/katenin kapcsolat célpont
az ôssejtek eltávolítására
Őssejtek szabályozása
A WNT/katenin jelkaszkád részt vesz a szomatikus
ôssejtek/progenitor sejtek önmegújításában. E jelút szabá-
lyozási zavara az adott szövet daganatos proliferációjához
vezet. A WNT-rôl származó jel eltérô szerepeket játszik
a fejlôdésben, a normális homeosztázisban és a betegsé-
gekben. A jelút aktiválása befolyásolja mind a proliferációt,
mind a differenciálódást. A sejtnek az a végsô döntése, hogy
proliferál-e vagy differenciálódik, igen összehangolt ese-
mény. A CBP-nek és a p300-nak mint koaktivátoroknak az
igen nagyfokú homológia miatt redundáns szerepet tulajdo-
nítottak. Az újabb adatok azonban arra utalnak, hogy nincs
szó túlbiztosításról, a szerepek eltérôek. Ezt támogatja, hogy
a CBP/katenin és a p300/katenin transzkripcionális komp-
lex egyedi génexpressziós profilt szabályoz. A CBP/katenin
komplex a nem-differenciációs, azaz a proliferatív lépések-
kel, a p300/katenin pedig a differenciálódással kapcsola-
tos. Specifikus kis molekulájú CBP/kateninantagonistával
sikerült ezt a döntési pontot gátolni és ezzel a daganatos
ôssejteket eltüntetni úgy, hogy a normális ôssejtek nem
HAF mint koordinátor
|
Cancer Research
Educational Book, ASCO