Basic HTML Version
|
Gyomorrák molekulárisan
károsodtak. E megközelítés – a CBP/katenin komplexek
gátlása – új klinikai paradigmát jelenthet a terápiában önma-
gában vagy kombinációban alkalmazva. Azt is feltételezik,
hogy a CBP/katenin és p300/katenin komplexek egyensúlya
alapvetô a szomatikus ôssejtek szabályozásában.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Kahn M. Targeting the CBP/Catenin interaction to eliminate
cancer stem cells.
ASCO 2011,
Educational Book, 435.
Shah MA, et al
A gyomorrák molekuláris
osztályozása: új paradigma
Gyomorrák molekulárisan
A szövettani és az anatómiai kritériumok alapján a gyomor-
rák három csoportba sorolható: proximális, diffúz és disztális.
Mindegyik mögött sajátos epidemiológia áll. (Megjegyzés:
gyakoribb az az osztályozás, amelyben intesztinális és dif-
fúz gyomorrákot különítenek el.) Kérdés, hogy ezek az
altípusok a génexpressziós profil alapján is eltérnek-e.
A lokalizált gyomor-adenocarcinomákból fázis II vizsgálat
során a mûtét elôtt mintát vettek (4–6 minta tumoronként).
Makrodisszekcióval ellenôrizték, hogy a minta legalább
80%-ban tumort tartalmazzon. A HG-U133A GeneChipet
(Affimetrix) használták a cDNS-expressziós profil analízisére.
Az 57 vizsgált betegbôl 36-nál tartalmazott a minta megfelelô
RNS-t az expresszió vizsgálatára. „Supervised” analízis
alkalmazásával a három altípust különbözô klaszterekbe
tudták sorolni. A keresztvalidáció szerint a minták több mint
85%-át helyesen osztályozták. Eltérô szabályozási utakat
találtak akkor is, ha az altípusokat a szomszédos normális
gyomormintával hasonlították össze.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Shah MA, et al. Molecular classification of gastric cancer:
a new paradigm.
Clin Cancer Res
2011;17;2693–2701.
Farazi TA, et al
MikroRNS-ek humán daganatokban
mikroRNS és a daganatok
A mikroRNS-ek genomiális elhelyezkedése, transzkrip
cionális szabályozása, érési folyamata, valamint mindezek
szabályozói valószínûleg szerepet játszanak a daganatok
funkcióiban, míg a poszttranszlációs változásaiknál ez még
nem bizonyított.
A miRNS-ek genomiális szervezôdésének általános
szempontjai
A miRNS-ek gyakran policisztronos transzkriptek for-
májában expresszálódnak. Napjainkig 1048 humán miRNS
prekurzor szekvenciáit helyezték el a miRBase-ben. Ezeknek
kb. harmada 113 klaszterben csoportosul, mindegyik ≤51
kb a humán genomban. Ezek a miRNS klaszterek a miRNS
profilok adatai alapján ko-expresszálódnak.
Változások a genomiális miRNS-ek
kópiaszámában és lokalizációjában
A miRNS-expresszió ép és a tumoros minták közöt-
ti különbségeit okozhatja a miRNS elhelyezkedése
a kromoszomális instabilitási régiókban (amplifikáció,
transzlokáció, deléció) vagy közel a kromoszomális törés-
pontokhoz. (A miRNS-ek 52,5%-a kezdetben a tumor
asszociált régiókban vagy fragilis helyeken helyezke-
dik el.) A 15a/16-1 klaszter gyakran lokalizálódik olyan
deléciót mutató lókuszra, amely B-CLL-ben valószínûleg
tumorszuppresszort hordoz. Másik példa a let-7g/mir-
135-1 deléciója számos humán daganatban, a mir-17-92
klaszter amplifikációja lymphomában, T-ALL-ben ugyan-
ennek a transzlokációja vagy a mir-26a amplifikációja
glioblastomában.
Változások a miRNS-ek transzkripciójának
szabályozásában
Néhány autonóm módon expresszált miRNS gén promotere
megengedi, hogy intenzíven expresszálódjon sejttípus-spe-
cifikusan, és kromoszomális transzlokáció esetén elôsegíti
az onkogének fokozott termelôdését. A hemopoetikus sejtek
egyik markere, a mir-142 gén a 17-es kromoszómára lokalizált
transzlokáció esetén a t(8;17) töréspontban vesz részt, ami az
agresszív B-sejtes leukaemia kialakulását segíti elô (mert sok
lesz a MYC). A transzlokálódott MYC a mir-142 promoterének
hatása alákerül.Hepatocelluláris carcinomábanhasonlóahely-
zet: a MYC szabályozását a mir-122a (csak hepatocytákban
aktív) promotere veszi át. Számos transzkripciós faktor sza-
bályozza a miRNS-ek expresszióját szövetspecifikusan vagy
a betegség stádiumára specifikusan, míg néhány miRNS-t
ismert tumorszuppresszorok vagy onkogének (például TP53,
MYC, RAS) szabályoznak. A miRNS és transzkripciós sza-
bályzói részt vehetnek komplex visszacsatolásos (feed-back)
szabályozási körben. Például: TP53 által szabályozott miR-34a,
RAS által szabályzott miR-21, MYC által szabályzott miR-17-92
klaszter. A miRNS-ek szabályozási zavarai kapcsolatba hoz-
hatók epigenetikai változásokkal is, ilyen az expressziót gátló
metiláció, mint például húgyhólyagráksejtekben a mir-127
vagy emlôrákban a mir-9-1 metilációja.
miRNS-ek mint tumorszuppresszorok és onkogének
Atumorossejtvonalakonésegérmodellekenvégzettvizsgá-
latok – amelyekben a miRNS-ek fokozottan expresszálódtak
vagy gátlódtak – tárták fel szerepüket a tumorok viselkedé-
| 2011/2 |
szeptember
◊
21
Clinical Cancer Research
Journal of Pathology