Basic HTML Version
|
EGFR és ALK tüdôrákban
expresszálta az ALK-ot (3,5%), és ugyanezt találták FISH-sel
is. A 12 mintából nyolcban mutatták ki szekvenálással az
EML4–ALK génátrendezôdést, négynél nem. Utóbbiaknál
eddig nem ismert fúziós partnert feltételeznek. A biopsziás
mintákból 6 volt pozitív IHC-vel, míg FISH-sel mind-
egyik mutatta az átrendezôdést. Az egyik, IHC-vel negatív
minta nem volt pozitív FISH-sel vagy szekvenálással. Az
ALK-, EGFR- és KRAS-minták kölcsönösen kizárták egy-
mást. Összességében: az IHC a kereskedelemben kapha-
tó ALK-antitesttel és az igen érzékeny erôsítôrendszerrel
messzemenôen alkalmas az ALK-pozitivitás kimutatására.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Mitsudomi T, et al. Comparison of high sensitive IHC, FISH and
RT-PCR direct sequencing for detection of ALK translocation
in lung cancer.
JCO
2011;29, ASCO abstr 753–4.
Kenudson MM, Mark EJ.
Reflexteszt az EGFR-mutáció analí-
zisére, illetve FISH az ALK kimuta-
tására nem kissejtes tüdôrákban
EGFR és ALK tüdôrákban
EGFR és a tirozinkináz-aktivitás gátlása
Genotípus-fenotípus kapcsolat.
Elég sok közlés utal arra,
hogy a tüdô-adenocarcinomák altípusainak szövettani
képe jelezheti az EGFR mutációját. Így például kapcsola-
tot találtak a bronchioloalveolaris carcinoma (BAC) vagy
predominánsan BAC, illetve az EGFR-mutáció között, mások
szerint a papilláris vagy mikropapilláris forma tudja ugyan-
ezt. Az eltérések hátterében a látott morfo-
lógia és a WHO osztályozáshoz használt
kritériumok eltérô értékelése állhat. De ok
lehet a tüdôdaganatok heterogenitása is,
amely egyrészt több szövettani metsze-
tet igényel a pontos azonosításhoz, más-
részt a citológiai minták óhatatlanul csak
bizonyos altípust tartalmaznak. Ezekbôl az
következik, hogy csupán az esetek nagyjá-
ból 15%-ában történik megfelelô szövetta-
ni értékelés, beleértve az EGFR-mutációk
predikcióját is.
EGFR-kópiaszám.
Bár kapcsolatot írtak
le a FISH-sel kimutatott nagy kópiaszám
és az elônyös klinikai válasz között,
a mutációanalízis pontosabban jelzi a TKI-
kezeléssel szembeni érzékenységet. Egy
áttekintô tanulmány szerzôi 222 cik-
ket néztek át, ebbôl 59 volt alkalmas az EGFR-mutáció
metaanalízisére (1020 mutáció 3101 betegnél), és 21 mutat-
kozott használhatónak a kópiaszám metaanalízisére (542
kópiaszám-emelkedés 1539 betegnél). Az EGFR-mutációk
érzékenysége 0,78%, fajlagossága 0,86% volt a TKI-hatás
elôrejelzésében, míg a kópiaszám esetében ez 0,61%-nak
és 0,71%-nak adódott. (A kérdéses kezelés elôrehaladott
NSCLC TKI monoterápiája volt.) Ezért a FISH-t és CISH-t
nem tartják alkalmasnak betegkiválasztásra. Ami a FISH
és a mutációk összefüggését illeti, a magas poliszómia (7-es
kromoszóma esetén) bizonyult az EGFR-mutációk legjobb
prediktorának, de nem mutáns esetek is lehettek FISH-
pozitívak – azaz a FISH nem helyettesíti a mutációanalízist.
EGFR-immunhisztokémia.
Igen ellentmondásosak a vélemé-
nyek arról, hogy az EGFR-fehérje expressziója képes-e jelez-
ni az anti-EGFR TKI szerek klinikai hatékonyságát, mely-
nek oka a standardizáció hiánya és az értékelések közötti
eltérések. Újabban mutációspecifikus (19-es exondeléciót és
21-es exonmutációt, L858R-t kimutató) nyúl monoklonális
antitestet írtak le, majd 218 mintán hasonlították össze az
IHC-t a mutációanalízissel (ennek eredményét ismerték). Az
EGFR L858R-antitest érzékenysége 95%, a pozitív prediktív
érték 99% volt, ha a limitet az 1+ jelentette, míg 2+ esetén
a két érték 76% és 100%. A 19-es exon delécióját mutató
antitest érzékenysége csökkent, ha a deléció 15 bázispártól
eltért. Ezek az adatok amellett szólnak, hogy az IHC-t fel
lehet használni a betegkiválasztásnál, azonban a standard
mutációanalízis teljesítménye jobb.
KRAS-mutáció.
A RAS-családból a KRAS mutációi a gya-
koribbak NSCLC-ben (az adenocarcinomákban kb. 30%, lap
hámrákban kb. 5%). A KRAS és az EGFR mutációi kizárják
egymást. Ha feltételezzük, hogy a jelátvitel egyirányú, akkor
a KRAS aktiváló mutációi esetén az anti-EGFR-kezelés hatás
talan. Ezt az állítást újabb fázis III vizsgálatok megkérdôjele-
zik, azaz hogy a KRAS-mutáció által kizárt betegek nem rea-
gálnának gefitinibre vagy erlotinibre. Ezért aztán nem ajánl-
ják, hogy a KRAS-mutáció alapján dönt-
sünk az anti-EGFR-kezelésrôl. A KRAS-
mutációk tumort támogató hatását a jelút
más tagjainak (például PI3K, MEK/ERK)
gátlásával próbálják egyensúlyozni.
Az EGFR-mutáció vizsgálata.
A direkt
szekvenálás a legpontosabb módszer, de
egyrészt a tumorsejtek arányának elég
nagynak (kb. 25%) kell lennie, ami kis
mintáknál vagy például nyirokcsomóát-
téteknél nehezen valósul meg, és ráadásul
eléggé munkaigényes technika is. Igen
sok módszert alkalmaznak, amely nem
ennyire idô- és költségigényes, azonban
az eredmények megerôsítésére a direkt
szekvenálást javasolják. A célzott terápia
fejlôdésével újabb eljárások is megjelen-
nek, köztük a SNaPshot assay, amely 13
| 2011/2 |
szeptember
◊
5
(1) A tirozinkináz-
aktivitás gátlásához
ki kell mutatni
az EGFR-mutációt.
(2) A KRAS-mutáció
nem szól feltétlenül
az anti-EGFR-TKI
alkalmazása ellen.
(3) Az ALK transzlo-
káció kimutatására
még mindig a FISH
a „gold standard”.
Archives of Pathology & Laboratory
Medicine