Page 6 - Onkológiai Mozaik 2

6 ◊ Onkológiai Mozaik |
tumorgén 120 mutációját mutatja ki (ebben egy multi­
plex PCR-lépést single-base extenziós reakció követ, amely
allélspecifikus, fluoreszceinnel jelzett próbákat állít elô). Ez
a szokványos patológiai mintákon nagyon jól mûködik, és
eléggé érzékeny ahhoz, hogy például tûbiopsziás anyagnál
is használni lehessen. Utóbbi – azaz a kicsiny minta – külö-
nösen az elôrehaladott tumoroknál jelent gondot, amelyet
például keringô tumorsejtek vagy a plazma-DNS vizsgála-
tával próbálnak megoldani.
ALK-transzlokáció és ALK-gátlás
Az anaplasztikus lymphoma-kináz (ALK) a tirozin-kináz
receptorok inzulinreceptor szupercsaládjának a tagja.
Ligandja nem ismert. Az enzimet elôször mint kiméra
fehérjét találták az anaplasztikus nagysejtes lymphomában
kimutatott transzlokáció – t(2;5)(p23;q35) – eredményeként.
A transzlokáció következménye a nucleophosmin-ALK
fú­ziós fehérje, ahol a csökevényes nucleophosmin aktiválja az
ALK tirozinkináz-aktivitását. Négy évvel ezelôtt más ALK-
transzlokációt találtak, és inverziót (2)(p21p23) mutattak ki
NSCLC-ben. A következményes fúziós fehérje tartalmazza
az EML4 (echinoderm-microtubule associated protein-like
4) N-végi részét és az ALK tirozin-kináz doménjét, amely
folyamatosan aktív. Az EML4–ALK transzlokáció, illetve az
EGFR- és KRAS-mutációk kölcsönösen kizárják egymást.
Az EML4–ALK nem gyakori, az összes NSCLC 2–7%-a, ami
azért évente globálisan 45 ezer új ALK-pozitív esetet jelent.
Legalább 9 fúziós változatot közöltek 5 partnerrel (például
KIF5B, TGF), de mindegyikben az ALK kináz-doménje
szerepel. Az ALK-pozitív esetek igen jól reagálnak ALK-
gátlókra. Ilyen a crizotinib, ami fázis I/II vizsgálatokban
82 beteg közül 47-nél ért el objektív választ, 27 betegnél
a betegség stabilizálódott; a számított 6. hónapi progresszió-
mentes túlélés 72%-nak adódott. Fázis III-ban a crizotinibet
standard kezeléssel (pemetrexed vagy docetaxel) hasonlít-
ják össze. Az ALK-fúziót hordozó tumorok nem reagáltak
EGFR-TKI-gátlókra.
Az ALK-transzlokáció jellegzetes klinikai tünetek-
kel jár: szövettani kép adenocarcinoma (nem ritka
a pecsétgyûrûsejtes altípus), fiatalabb életkor, anamné-
zisben nincs vagy enyhe fokú dohány-
zás – hasonló, mint EGFR-mutációnál.
A nem vagy alig dohányzók 50%-ánál
lehet EGFR-mutáció, 20%-uknál ALK-
transzlokáció. Emellett az EGFR-mutációt
hordozók 15%-a, az ALK-transzlokációt
mutatók 6%-a súlyos dohányos, akik jól
reagáltak a célzott kezelésre, ami aláhúzza
a megfelelô molekuláris jellemzés szüksé-
gességét a terápia tervezésekor.
Az ALK-átrendezôdés kimutatására hárommódszer áll ren-
delkezésre: RT-PCR, IHC és FISH. A multiplex RT-PCR min-
den EML4–ALK fúziót ki tud mutatni egy csôben, de egyrészt
e módszert kevés patológiai laboratóriumban végzik, másrészt
az ALK többi transzlokációját (ahol ismeretlen is lehet a part-
ner) nemmutatja ki, ráadásul nem teljesen specifikus. Az ALK-
fúzió esetében minden forma (a fúziós partnertôl függetlenül)
termeli az ALK-fehérjét, de NSCLC-ben sokkal kevesebbet,
mint anaplasztikus lymphomában, ezért az NSCLC esetek
körülbelül 30%-ában a standard IHC negatív eredményt ad.
Többféle módszerrel fokozható a kimutatás érzékenysége,
ezeket azonban kevéssé végzik a rutin gyakorlatban. (Ilyen
érzékeny antitest a D5F3, ami – a cikk írásakor – még nincs
kereskedelmi forgalomban.) Az ALK FISH assay rendszerint
két multicolor break-apart próbát használ. Ha a gén ép, akkor
a két próba együtt marad, ha nem, akkor elválnak. Elônyeik
mellett néhány hátrány: (1) az aktuális génátrendezôdés nem
válik ismertté (további PCR-vizsgálattal azonosítani lehet);
(2) a morfológia elvész; és (3) poliszómia esetén nehézsé-
gekbe ütközik a kimutatás. Hátrányai ellenére ma a FISH-t
tekintik gold standardnak, azonban a közeljövôben a nagy
érzékenységû és specificitású antitestek kerülhetnek elôtérbe.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Kenudson MM, Mark EJ. Reflex testing for epidermal growth
factor receptor mutation and anaplastic lymphoma kinase
fluorescence in situ hybridization in non-small-cell lung
cancer. Arch Pathol Lab Med 2011;135:655–664.
Shaw AT
A crizotinib hatása elôrehaladott
ALK-pozitív NSCLC-ben, történeti
kontrollokkal összehasonlítva
Crizotinib NSCLC ellen
Az ALK az egyik legújabb tirozin-kináz célpont tüdôrák-
ban. Fázis I vizsgálatokban az ALK tirozinkináz-gátló
crizotinib jelentôs tumorellenes hatást mutatott elôrehala-
dott ALK+ NSCLC-ban. Véletlen besorolásos adatok hiányá-
ban azonban a crizotinib teljes túlélést befolyásoló hatása
nem ismert. A crizotinib fázis I vizsgálatá-
nak kiterjesztésébe 82 ALK+ beteget vontak
be. Összehasonlításul 37ALK+ beteget azo-
nosítottak ugyancsak fázis I vizsgálatban,
akik nem kaptak crizotinibet (ALK+ kont-
roll), valamint 253 ALK–/EGFR– beteget
(ALK– kontroll). A 82 ALK+ crizotinibbel
kezelt betegnél az 1 éves teljes túlélés (OS)
77%, a kétéves OS 64%, míg a medián OS
értéket nem érték el. Az OS-t lényegében nem befolyásolta
a nem, az etnikai hovatartozás, az életkor vagy a dohányzás.
A 37 ALK+ kontrollnál az 1 és 2 éves OS 73%-nak, illetve
33%-nak, a medián OS 20 hónapnak adódott. Két további
csoportot vizsgáltak (melyek az életkor, nem, dohányzási
Crizotinib NSCLC ellen |
Journal of Clinical Oncology
A crizotinib
új kezelési
standardot jelent
ALK+ NSCLC-ben.