Basic HTML Version
|
Rituximab-kezelés NMO-ban
Pellkofer HL, Krumbholz M, Berthele A, Hemmer B, Gerdes LA,
Havla J, Bittner R, Canis M, Meinl E, Hohlfeld R, Kuempfel T
Ismételt rituximab-kezelés
hatásának hosszú távú követése
neuromyelitis optica betegekben
Hatásos terápia-e a rituximab NMO-ban?
A neuromyelitis optica (NMO) a központi idegrendszer
súlyos, demielinizációs, gyulladásos kórképe, melyben az
aquaporin-4 (AQP4) elleni antitestek patogén szerepét felté-
telezik. Nem egyértelmû azonban, hogy az ellenanyagtitert
befolyásolja-e a klinikai aktivitás, és az immunszuppresszív
kezeléssel kapcsolatban sem zajlottak kontrollált klini-
kai tanulmányok. Az egyéb ellenanyag-mediált kórké-
pekben alkalmazott anti-CD20 monoklonális ellenanyag,
a rituximab hatékonyságát NMO-ban csak kis retrospektív
esettanulmányokban vizsgálták, hosszú távú követés nem
volt, és az alkalmazás pontos idôzítésérôl sincsenek ada-
tok. Szintén nem vizsgálták prospektív módon a potenciá
lis laboratóriumi markereket, az AQP4 ellenanyagtitert,
a B-sejt-számot és a B-sejt-érésben fontos citokinszinteket.
Módszerek
Tíz olyan definitív NMO-beteget kezeltek ismételten
rituximabbal, akiknél korábbi immun
szuppresszív (methotrexat, azathioprin,
ciklofoszfamid, mitoxantron) és/vagy
immunmodulálás (interferon-béta, glati
ramer acetát, IVIG, natalizumab) hatásta-
lan volt. Premedikációt követôen (100 mg
prednisolon, 1 g acetaminophen, 4 mg
dimethinden) a betegek 2 g rituximab dózist kaptak intravé-
násan két részletben két hét különbséggel. A második cik-
lust elôször a B-sejtek megjelenését követôen, majd késôbb
határozott intervallumban, 6–9 havonta alkalmazták, maxi-
mum 5 alkalommal. A betegeket 3 havonta vizsgálták,
és meghatározták az anti-AQP4 ellenanyagtitert sejtalapú
(CBA) módszerrel, valamint az immunglobulinszinteket
(IgG, IgA, IgM) és a B-sejt citokin BAFF-, valamint APRIL-
szinteket. A betegeket 10–45 hónapig követték.
Eredmények
A rituximab monoterápia 8 betegnél hatásosabb volt,
mint a megelôzô immunszuppresszió, és csökkentet-
te a relapszusok számát. Három betegnél a B-sejt-szám
csökkenését követôen relapszus jelentkezett. Egy betegnél
a rituximab nem volt effektív, de methotrexát hozzáadása
mérsékelt eredményt hozott. Egy beteg a második infúzió
után 3 nappal keringési elégtelenségben meghalt, de ez fel
tehetôen független volt a terápiától. Az elsô dózis után 14
nappal a betegek 9/10-ében a B-sejtek eltûntek, majd egyéni
variációban jelentek meg újból; miután a B-sejtek megjele-
nését követôen rövid idôn belül 3 betegnél relapszus alakult
ki, a továbbiakban módosítottak a terápiás protokollon,
és a második ciklust meghatározott idôben, 6–9 havonta
alkalmazták. Ez az NMO-aktivitás csökkenését eredmé-
nyezte. Az immunglobulinszint csak két beteg esetében
csökkent, mindkettônél infekció (VZV, pneumonia) alakult
ki, majd plazmaferezis hatására az immunglobulinszint
normalizálódott a rituximab-kezelés során is. Az anti-
AQP4 ellenanyagtiter nem korrelált a betegségaktivitással
és a terápia hatására nem csökkent. Az NMO-betegekben
egészségesekhez képest a BAFF citokinszint emelkedett
volt, míg az APRIL nem. A rituximab elsô ciklusát követôen
a BAFF szignifikánsan megemelkedett a szérumban.
Következtetések
Az ismételt rituximab monoterápia a relapszusráta csök-
kenését eredményezte hosszú távon (10–45 hónap) olyan
betegek körében, akik korábbi immunszuppresszív és/
vagy immunmoduláns kezelésre nem megfelelôen rea-
gáltak. Kifejezettebb volt a terápiás hatás, ha a B-sejteket
detektálni nem lehetett, illetve két betegnél a B-sejt-
szám emelkedését követôen relapszus jelentkezett; ezért
a szerzôk egyrészt a B-sejt-szám havonkénti monitorozását
javasolják szenzitív áramlási citometriával (FACS), illet-
ve a rituximab ciklusok meghatározott idôpontban, 6–9
havonta történô tervezését. A betegség súlyosságát figye-
lembe véve a biztonságosság elfogadható
volt: az infekciók csökkent immunglo-
bulinszintnél következtek be, így ezek
monitorozása, és szükség szerint pótlása
javasolt. Bár az elôzô adatokhoz hason
lóan észlelték az anti-AQP4 titer emelke-
dését a relapszusok alatt, az aktivitástól
függetlenül is emelkedett az ellenanyagszint, és kon-
zisztens csökkenést a rituximab-terápia nem eredménye-
zett. Ez nem meglepô, hiszen a csontvelôi plazmasejteket
a kezelés nem érinti, így a már meglévô ellenanyagokra
kevés hatással bír. NMO-betegekben nemrég a BAFF szé-
rumkoncentrációjának emelkedését észlelték, szemben az
SM-betegekkel. Mivel a BAFF a B-sejt-differenciálódás,
túlélés és immunglobulin-termelés kulcsmolekulája, ez
a humorális immunitás fontosságát jelezheti az NMO
patogenezisében. Azonban a BAFF emelkedésének sem
prognosztikai, sem terápiás szerepe nem volt a jelen tanul-
mányban. Összefoglalva, a rituximab hatékony második
vonalbeli terápiás lehetôség NMO-ban, de korai kezelésben
játszott szerepére vonatkozóan további vizsgálatok szük-
ségesek.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Pellkofer HL, et al. Long-term follow-up of patients with
neuromyelitis optica after repeated therapy with rituximab.
Neurology
2011;76:1310–1315.
| 2012/1 |
január
◊
9
Neurology
A rituximab csök-
kenti az NMO-
relapszusok számát.