Basic HTML Version
|
Transzdermális mielin peptidek SM-ben
mindegyike önmagában igen alacsony rizikónövekedést
okoz. Az ezeken alapuló, funkcionális vizsgálatok azonban
tovább vittek: az IL-7 receptor és az IL-2 receptor alfa láncát
kódoló gének
(IL7R, IL2RA)
polimorfiz-
musai a szolubilis és membránkötött fe-
hérje arányát befolyásolja, míg a CD58
esetében csökkent expressziójú allélt talál-
tak. Több, felismert allél szerepet játszik
egyéb autoimmun betegségek patogenezi-
sében is, de nem feltétlenül megegyezô
módon. Az
IL2RA
egyik allél variánsa például SM-kockáza-
tot, ezzel szemben az I-es típusú diabetesre rezisztenciát
hordoz, a gén egy másik allélvariánsa mindkét betegsére
kockázatot jelent, míg egy harmadik variáns csak az egyik
betegséggel asszociálódik.
Az eddigi teljes genomot átfogó asszociációs vizsgálatok
azonban csak az SM-kockázat 3%-át magyarázzák, ezért
több tízezer esetet, és több millió SNP-t felölelô vizsgálatok,
illetve egyéb polimorfizmusok (pl. duplikációk, deléciók)
kombinálása jelentenek majd elôrelépést. Egy ilyen vizsgá-
lat gyakorlatilag befejezés elôtt áll.
Biokémia útvonalakon és hálózatokon alapuló
vizsgálatok
A GWAS vizsgálatokban számos marker hanyagolódik,
mert a szignifikanciaküszöböt az asszociáció nem lépi át.
Azonban ilyen gének enyhe asszociációi fokozott szignifi-
kanciát nyernek, amennyiben a gének funkcionálisan, háló-
zatban kapcsolódnak. Így a meglévô biokémiai tudásunkat
GWAS-ek eredményeivel kombinálva, kis hatású, a GWAS-
ben a szignifikanciahatárt el nem érô gének szerepére és
bizonyos biológiai útvonalak jelentôségére is fény derülhet.
Ily módon az axonnövekedés és útkeresés, illetve a szinapti-
kus potenciációban szerepet játszó glutamát útvonal szerepe
került felismerésre.
Távlatok
Egy predikítv algoritmushoz nem lenne elegendô a kocká-
zati variánsok összes elemzése sem, transzkripciós, posztge-
nomikus, proteomikai és környezeti tényezôket is figyelem-
be kellene venni. Az eddigi genetikai adatok kevéssel járul-
tak hozzá az egyes betegek kórlefolyásának prognosztikálá-
sához, vagy új terápiás eljárások bevezetéséhez. Talán kivé-
telt képez az
IL2R
gén esete, ahol a GWAS-ból származó ada-
tok egybevágtak avval, hogy klinikai vizsgálatban hatékony-
nak bizonyult az IL-2 receptor alfa lánca ellen generált anti-
test (daclizumab).
A GWAS vizsgálatokban definiált asszociálódó variánsok
valószínûleg nem oki tényezôk. Továbbá, a ritka variánsok
szintén komoly hatással rendelkezhetnek, de ezeket a GWAS
nem észleli. A jelen technikai lehetôségek már megengedik
egyes betegek teljes genomszekvenciájának meghatározását,
de egyelôre kicsi a közölt esetszám. Egy monozigóta ikerpár
esetében, ahol csak az egyik testvér volt SM-beteg, mindösz-
sze két citozin-metilációs eltérést találtak. Három diszkor-
dáns (beteg–nem beteg) SM-es ikerpár esetében pedig, ahol a
CD4
+
lymphocyták teljes mRNS-készletét (19 000 gén exp-
resszióját) hasonlították össze, nem találtak
semmilyen reprodukálható különbséget.
Összefoglalás
A HLA-DRB1 szerepe a 70-es évektôl
ismert, és a legmodernebb, GWAS-en ala-
puló vizsgálatok is igazolták. A többi meg-
talált gén/allél (pl. IL-7 receptor, CD58, IL-2 receptor alfa
lánc) esetében a hatás lényegesen szerényebb, azonban az
ezekre alapozott funkcionális vizsgálatok ígéretesek.
Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Oksenberg JR, Baranzini SE. Multiple sclerosis genetics—is the
glass half full, or half empty?
Nat Rev Neurol
2010;6:429–437.
Jurynczyk M, Walczak A, Jurewicz A, Jesionek-Kupnicka D,
Szczepanik M, Selmaj K
Transzdermálisan alkalmazott
immunreguláló mielin peptidek
sclerosis multiplexben
Transzdermális peptidekkel a mielinspecifikus
immunválasz befolyásolható
A jelenleg elérhetô SM-terápiás lehetôségek a teljes
immunrendszert célozzák, és esetenként gyengítik. Az anti-
gén-specifikus terápia kiküszöbölhetné ezt a veszélyt, de az
eddigi,
per os
vagy intravénás bejuttatási módszerekkel nem
sikerült megfelelô hatást elérni. Az antigén transzdermális
bevitele azonban mind az SM állatmodelljében, mind más
humán betegségek (pl. melanoma malignum) kezelésében
sikeres volt.
Betegek és módszerek
A kettôs vak, placebokontrollált klinikai tanulmányban
olyan EDSS 0–5,5 közötti, 18–55 éves, relapszáló-remittáló
SM-mel diagnosztizált 30 beteg vett részt, akiknek a megelô-
zô évben legalább 1 relapszusuk volt. Kizáró kritérium volt
az egy hónapon belül adott
iv.
szteroid, a 3 hónapon belül
alkalmazott IFNB vagy glatiramer acetát kezelés, vagy ha a
beteg valaha mitoxantrone-, cyclophosphamid-, esetleg nata-
lizumab-kezelést kapott. A 22 nô és 8 férfi átlagéletkora
36,9±8 év volt. A betegeket 3 csoportba randomizálták: 10-en
kaptak placebót, 16-an a 3 peptid mindegyikébôl 1-1 mg-ot,
míg 4-en 10-10 mg-ot. A 3 peptid a következô mielin protei-
nek 1-1 peptidszakaszát tartalmazta: mielin bázikus protein
(MBP), proteolipid protein (PLP) és mielin oligodendrocita
glikoprotein (MOG). A peptidek (MBP85-99, MOG35-55 és
| 2011/1 |
január
◊
13
Annals of Neurology
Szemléletváltás
az SM-genetikában.