hirdetés
hirdetés

A cisztás fibrózis újabb gyógyszere?

A betegség eddigi tüneti kezeléseivel szemben léteznek már oki terápiák is, amelyek a hibás fehérjét célozzák, hatékonyságuk azonban igen mérsékelt.

hirdetés

A cisztás fibrózis vagy más néven mukoviszcidózis a leggyakoribb genetikai megbetegedés, átlagosan minden 4000 újszülöttből 1-2 kicsi mutatja a betegség tüneteit, de a hibás gént hordozók száma ennek kétszerese. A betegség gyakoriságának oka, hogy a humán genom egyik legnagyobb génje, a CFTR gén mutációi miatt alakul ki. A CFTR génnek eddig már több mint 500 mutációja ismert. A gén a külső elválasztású mirigyek kivezető csövének hámjában elhelyezkedő ún. CFTR (cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor) fehérjét kódol. Egy 7 transzmembrán régióból álló ún. G fehérjén keresztül érkező jel hatására a ciklikus AMP (cAMP) szintje megemelkedik, ez aktiválja a protein kináz A (PKA) fehérjét, amely foszforilálja, és így nyitott állapotba hozza a dimer CFTR csatornát. A nyitott CTFR kloridion-csatornán keresztül tudnak távozni a kloridionok a mirigy üregébe, azonos mennyiségű víz és nátriumion kíséretében, ezzel biztosítva a nyák megfelelő viszkozitását. A betegségben a CFTR fehérje hiányzik, kóros, vagy nem működik megfelelően, így nem jut ki kloridion, nátriumion és víz, azaz a nyák besűrűsödik. A sűrű nyák pedig megfelelő táptalajt nyújt a fertőzéseknek. A rendelkezésre álló gyógyszeres terápiák, életmód- és sportolási javaslatok ellenére a betegek várható élettartama nem éri el a 40 évet.

Az élet kezdetén a besűrűsödött széklet okozta bélproblémák és a nagyon sós verejték, fél éves kor után pedig a gyakori légúti fertőzések keltik fel a betegség gyanúját. A légutak nyáktermelő mirigyei kórosan sűrű váladékot termelnek, amely eltömeszelheti a légutakat, állandó köhögést okozva és elősegítve a baktériumok elszaporodását: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia és Haemophilus influenzae telepszik meg a beteg bronchusainak biofilmjében, visszatérő bronchitist és pneumóniát okozva. A hörgők falát ért károsodás miatt súlyos és végleges hörgőtágulat (bronchiectasia), és gyulladás lép fel.

A nyák oldására a betegeknek rendszeresen sót, actil-ciszteint vagy ambroxolt kell inhalálniuk, visszatérő fertőzés esetén pedig nagy dózisban antibiotikumot szedniük. A bronchodilatátorok, így a ipratropium bromid, salbutamol és a fenoterol javítják a tüdőfunkciót, ha azonban ezek nem segítenek, a beteg tartós oxigénterápiát kap.

A hasnyálmirigy alulműködése miatt a betegeknek krónikus hasmenésük és zsíros székletük van, a tápanyagok rossz hasznosulása miatt pedig gyakran alultápláltak. Ilyenkor magas kalóriatartalmú étrendet kell tartani és a hasnyálmirigy emésztőenzimjeit az étkezések alatt pótolni kell. Bélelzáródás (ileus) esetén sebészi megoldás szükséges. A hasnyálmirigy kötőszövetes elfajulása miatt cukorbetegség alakulhat ki, ekkor  azonnal inzulin kezelés szükséges.

A mukoviszcidózis viszonylag késői szövődménye a csontritkulás, ez azonban nem a tápanyagok elégtelen felszívódásának, hanem a csontbontást végző osteoclast sejtek fokozott aktivitásának következménye. Ilyenkor biszfoszfonátok, stroncium és teriparatid adandó.

A terápiás megközelítések célja a tünetek enyhítése. Eric Alton (Royal Brompton and Harefield NHS Foundation Trust, London) 2 éve felvetette a génterápia elvi lehetőségét. Fázis 2 vizsgálatának eredményei azonban messze elmaradtak a várakozástól, a kezelt betegeknek alig valamit javult jobban a tüdőfunkciója, mint azoknak, akik placebót kaptak.

A kutatóknak most sikerült olyan gyógyszereket kifejleszteniük, amelyek bizonyos mértékig képesek helyreállítani a hibás CFTR-fehérjét. Ez a betegspecifikus megközelítés a betegséget okozó mutáció fajtájához igazodik.

Az egyik ilyen személyre szabott gyógyszer a 2012-ben bevezetett ivacaftor, amely a 3-as osztályba tartozó mutáció (G551D) esetén vethető be A szer a mutáció következtében hibásan működő kloridion csatorna hosszabb idejű kinyílását eredményezi, ily módon több kloridion átáramlását teszi lehetővé.

A leggyakoribb, 71,8%-ban előforduló mutáció a súlyosabb 2-es osztályba tartozó ΔF508 mutáció, ekkor a gén 508-as helyén egy fenilalanin aminósav hiányzik, melynek következtében a sejtben képződő CFTR fehérje nem tudja a megfelelő térszerkezetet felvenni, ennek következtében nem alakul ki megfelelően működő kloridion csatorna. Ebben a genetikai hibában 2 gyógyszer együttes bevetése hoz némi javulást. A lumacaftor szer viszont segíti CFTR fehérje megfelelő térszerkezetének kialakulását. A fehérje így eljut a sejtmembránba, ahol az ivaflucor kinyitja az ioncsatornát. Az így elért hatás azonban nagyon szerény. Talán a 2 szer interakciója, talán a (a citokróm P450-3A4 enzimen keresztüli) közös lebomlási út miatt. És a mellékhatások: diszpnoé, májkárosodás, interakciók egyéb szerekkel sem elhanyagolhatóak.

Az újabban kifejlesztett tezacaftort szintén kombinációs terápiában, az ivacaftorral együtt adva tanulmányozták két fázis 3 vizsgálatban, ΔF508 mutációt hordozó betegekben. Az EVOLVE vizsgálatban 509 gyermek vett részt, mindannyian 12 évesnél idősebbek. Tezacaftort és ivacaftort vagy placebót kaptak. A 24 hetes vizsgálatot befejező 475 gyermek első másodperc alatt kilégzett levegő mennyiségével (FEV1) jellemzett tüdőfunkciója abszolút értékben 4,0%-kal, relatív értékben 6,8%-kal javult, exacerbáció pedig 35%-kal kevesebbszer fordult elő náluk.

Az EXPAND vizsgálat szintén 12 évesnél idősebb ΔF508 mutációt hordozó betegei közül 162-en tezacaftort és ivacaftort, 157-en csak ivacaftort és 162-en placebót kaptak. Nyolc hét múltán a FEV1 érték a placebóval kezeltekkel összehasonlítva 6,8%-kal javult a kombinált terápiát kapott csoportban és 4,7%-kal az ivacaftor adása esetén.

A mellékhatások mindkét vizsgálatban enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak voltak: ilyenkor az exacerbációkat vérköpés (haemoptysis), láz, fejfájás, fertőzések, orr- és torokgyulladás, fáradtság és több köpet (sputum) termelődése kísérte. Az EVOLVE és EXPAND vizsgálatokból nem derült ki, hogy az önmagában vagy az ivacaftorral kombinációban adott tezacaftor hatékonyabb-e, mint a már engedélyezett lumacaftor/ivacaftor kombináció, hisz nem történt közvetlen összehasonlítás. Ennek ellenére a szert gyártó Vertex mind USA-ban, mind Európában benyújtotta engedélyezési kérelmét a hatóságoknak, és ezzel egyidőben tesztelni szeretné a hármas kombináció hatását.

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.