Anakinra súlyos állapotú COVID-19 betegeknek
Egy 3. fázisú, randomizált vizsgálatban a standard kezelés mellett adott anakinra jelentősen javította a magas suPAR-szinttel rendelkező COVID-19 betegek gyógyulási esélyét és állapotát.
Az anakinra, egy rekombináns interleukin (IL)-1 receptor antagonista, amely mind az IL‑1 alfa, mind az IL-1 béta aktivitását gátolja, és 70%-kal csökkentette a súlyos légzési elégtelenséghez vezető állapotromlás kockázatát egy korábbi nyílt, 2. fázisú, a koncepciót bizonyító vizsgálatban.
Korábbi kutatások azt is kimutatták, hogy az oldható urokináz‑plazminogénaktivátor-receptor (suPAR) szérumszintje jelezheti a súlyos betegség és a légzési elégtelenség progressziójának fokozott kockázatát a COVID-19 fertőzésben szenvedőknél.
A korábbi eredményekkel alátámasztva a SAVE-MORE vizsgálat (suPAR-vezérelt anakinra‑kezelés a COVID-19 súlyos légzési elégtelenség kockázatának és korai kezelésének validálására) egy kulcsfontosságú, megerősítő, 3. fázisú, kettős vak, randomizált, kontrollált vizsgálat, amely az anakinra-kezelés korai megkezdésének hatékonyságát és biztonságosságát értékelte kórházba került, mérsékelt vagy súlyos COVID-19 betegeknél.
A Nature Medicine című folyóiratban szeptember 3-án közzétett SAVE-MORE tanulmányban a kutatók 594 COVID-19-ben szenvedő felnőttet azonosítottak, akiket 37 görögországi és olaszországi központban láttak el, és akiknél a legalább 6 ng/ml-es plazma suPAR‑szint alapján fennállt a légzési elégtelenség kialakulásának kockázata.
A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy felmérjék a korai anakinra-kezelés hatását a súlyos lefolyású COVID-19 betegséggel veszélyeztetett betegek klinikai állapotára, mindezt az Egészségügyi Világszervezet 11 pontos, ordinális klinikai progressziós skálájának (WHO-CPS) megfelelően, a kezelés megkezdése után 28 nappal. Minden beteg standard ellátásban részesült, beleértve a fizikai tünetek, az oximetria és az antikoaguláció rendszeres ellenőrzését. A súlyos (WHO besorolás alapján) súlyos állapotú betegek naponta 6 mg dexametazont kaptak intravénásan 10 napon át. A betegeket randomizálták, 405-en kaptak anakinrát, 189-en pedig placebót. A vizsgálatban résztvevők mintegy 92%-ának súlyos tüdőgyulladása volt a WHO COVID-19 osztályozása szerint. A betegek átlagéletkora 62 év volt, 58%-uk férfi, és az átlagos testtömegindexük 29,5 kg/m2.
A 28. napra az anakinrával kezelt betegek közül 204 (50,4%) teljesen felépült, és nem volt kimutatható vírus RNS a szervezetükben, ugyanez a szám a placebo csoportban 50 (26,5%) volt (P<0,0001). 28 napon belül az anakinrával kezelt betegek közül arányaiban szignifikánsan kevesebben haltak meg (13 beteg, 3,2%), mint a placebo csoportban (13 beteg, 6,9%). A WHO-CPS-pontszámok medián csökkenése a kiindulási értéktől a 28. napra 4 pont volt az anakinrával kezelt csoportban és 3 pont a placebocsoportban, ami statisztikailag szignifikáns különbséget jelent (P<0,0001). A WHO-CPS-en mind az öt másodlagos végpontnál az anakinra szignifikáns előnyöket mutatott a placebóval szemben. Ezek közé tartozott a WHO-CPS abszolút csökkenése a 28. és a 14. napon a kiindulási értékhez képest; a szekvenciális szervi elégtelenség értékelésének abszolút csökkenése a 7. napon a kiindulási értékhez képest; és mind a kórházból, mind az intenzív osztályról való elbocsátásig eltelt átlagos idő szignifikánsan rövidebb volt az anakinrával kezelt csoportban a placebóhoz képest (1 nap, illetve 4 nap).
A nyomonkövetés során a laboratóriumi eredmények a következőket mutatták: az abszolút limfocitaszám szignifikáns növekedését a 7. napon, a keringő IL-6 szint szignifikáns csökkenését a 4. és a 7. napon, valamint a plazma C-reaktív protein (CRP) szintjének szignifikáns csökkenését a 7. napon.
Súlyos, a kezeléssel összefüggő mellékhatásokról 16%-ban számoltak be az anakinra és 21,7%‑ban a placebo esetében; ezek közül a leggyakoribbak a fertőzések voltak (8,4% az anakinra és 15,9% a placebo esetében). A következő leggyakoribb súlyos, a kezeléssel összefüggő mellékhatások a lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás, szeptikus sokk és többszervi diszfunkció, szepszis és tüdőembólia voltak. A leggyakoribb nem súlyos, kezeléssel járó, nemkívánatos események a májfunkciós értékek emelkedése és a hiperglikémia (mind az anakinra-, mind a placebocsoportban), valamint a nem súlyos vérszegénység (az anakinrával kezelt csoportban kevesebb) voltak.
A vizsgálat eredményeit több tényező is korlátozta, többek között a kritikus állapotban lévő COVID-19 betegek hiánya és a suPAR alkalmazásának korlátai az egyes kórházi környezetekben. Ugyanakkor, az eredmények igazolják a korábbi SAVE nyílt, 2. fázisú vizsgálat eredményeit. Az eredmények arra engednek következtetni, hogy a suPAR-t minden olyan COVID‑19 beteg felvételekor meg kell mérni, aki nem igényel oxigént, illetve aki orr‑ vagy maszkos oxigénellátásra szorul, és ha a suPAR-szint 6 ng/ml vagy magasabb, az anakinra‑kezelés megfelelő terápia lehet.
A citokinvihar-szindróma továbbra is kihívást jelent a kezelésben
Sokan, akik COVID-19-ben halnak meg, a citokinvihar-szindróma és a hozzá kapcsolódó akut légzési distressz szindróma jellemzőivel járó hiperinflammációban szenvednek. A SAVE‑MORE vizsgálat eredményei ellentétben állnak a canakinumab egy másik, nemrégiben végzett, randomizált vizsgálatával, amely a placebóhoz képest nem mutatott ki számottevő előnyöket a COVID-19 tüdőgyulladással kórházba került betegek kezelésében.
Néhány kulcsfontosságú különbség azonban volt a vizsgálatok között. Az egyik, hogy az anakinra az IL-1 alfa és az IL-1 béta jelátvitelt is blokkolja, míg a canakinumab csak az IL‑1 bétát köti. A SARS-CoV-2-fertőzött endothelium pedig különösen fontos forrása lehet az IL‑1‑alfa‑nak, amely nem targete a canakinumabnak.
Más tanulmányokban is vizsgálták az IL-6 gátlását a COVID-19 betegek kezelésében, de az adatok ellentmondásosak voltak.
A COVID-19-hez társuló citokinvihar viszonylag egyedi, csak enyhén emelkedett például az IL-6, a CRP és a ferritin szintje. A SAVE-MORE tanulmány azonban arra enged következtetni, hogy a célzottabb kezelések, mint például az anakinra, lehetővé tehetik az anticitokin kezelés korábbi bevezetését, és támogatják az IL-1-blokád anakinrával történő alkalmazását a súlyos COVID-19 tüdőgyulladás esetében.
A súlyos betegség kockázatának előrejelzése
A COVID-19 betegek kezelésének egyik legnagyobb kihívása a súlyos betegség kockázatának kitett betegek azonosítása, akiknél indokolt lenne a korai beavatkozás gyulladáscsökkentő terápiával. A gyulladás biomarkerei közül a suPAR szintje a legerősebb előrejelzője a súlyos betegségnek. Ebben a vizsgálatban a magas suPAR-szinttel rendelkező betegek az anakinra előnyeit élvezték, szemben a placebót kapó betegekkel. Ez a vizsgálat remek példa arra, hogy a suPAR-szint felhasználható a magas kockázatú betegek azonosítására, akiknél különösen előnyösek lehetnek a gyulladást célzó terápiák.
Az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, hogy azok a betegek, akiknél a gyulladásos folyamatok a legkifejezettebbek, azok profitálhatnának a leginkább a hiperinflammatorikus kaszkád anakinra vagy más interleukin-antagonisták segítségével történő célzott kezelésből. Mivel a suPAR-szint a magas kockázatú betegség legjobb előrejelzője, nem meglepő, hogy a magas suPAR-szinttel rendelkező betegek számára előnyös a gyulladásos folyamatok célzott kezelése.
Összegezve, az anakinra hatékonyan javítja a magas suPAR-szinttel rendelkező COVID-19 betegek gyógyulási esélyét. A suPAR könnyen mérhető point-of-care paraméter, ezért a suPAR‑t használó célzott terápia hatékony lehet az anakinra előnyeit élvező betegek beazonosításában.
Az azonban, hogy az anakinra hatékony-e az alacsonyabb suPAR-szinttel rendelkező betegeknél (
