Gasztrointesztinális tünetek COVID-os gyermekekben

A gasztrointesztinális (GI) traktus nem az egyetlen behatolási lehetőség a SARS-CoV-2 vírus számára, de alkalmas lehet mind a helyi, mind a távoli károsodások létrehozására, így egy jóval súlyosabb klinikai fenotípus előfutára lehet.

A GI traktus érintettsége

A GI traktust is közismerten megtámadhatja a SARS-CoV-2 vírus, részben azért, mert számos, a SARS-CoV-2 kötődéséhez és internalizációjához alkalmas receptor található itt. A vírus az angiotenzin-konvertáló 2 enzim receptorokat (ACE-2 receptorokat) használja a sejtekbe történő behatoláshoz. Ilyen receptorokat nemcsak a tüdő sejtjei, hanem az enterocyták is jelentős mértékben expresszálnak. A vírus kötődése a nyálkahártya mikroszkópikus gyulladásához, fokozott permeábilitáshoz, megváltozott felszívódáshoz vezet. A klinikai tünetek között anorexia, hányinger, hányás, hasmenés és hasi fájdalom jelentkezik – melyek a COVID fertőzés legkorábbi és számos esetben csak kizárólagos tünetei, de egyéb tünetek kialakulása esetén legtöbbször megelőzik a lázat és a  légzőszervi tüneteket. Ezért Ong és munkatársai az ilyen tünetekre a „GI-COVID” kifejezést használják.

A GI tünetek lefolyása

Felnőtteknél a SARS-CoV-2 után leggyakrabban légzőszervi tünetek maradnak vissza, GI tünetek csak az esetek 10-15%-ában fordulnak elő, míg gyermekeknél a GI tünetek jóval gyakoribbak. Különbségek vannak a kórházi és a kórházra nem szoruló betegek között is: a pandémia kezdetén a kórházba kerülő felnőtt betegek 11%-43%-ánál észleltek GI tüneteket. A GI tünetek súlyosabb betegségre, rosszabb végső kimenetelre utalnak. Egy multicentrikus vizsgálat szerint COVID-19-ben szenvedő gyermekek 57%-ánál jelentkezett GI tünet, 14%-uknál ez volt az első tünet. A különböző befolyásoló faktorokat is figyelembe véve, a GI tüneteket mutató gyermekeknél nagyobb valószínűséggel van szükség intenzív ellátásra, náluk magasabb a CRP és az aszpartát aminotranszferáz érték.

Egyre több az adat a MIS-C-ről

Az előzetesen egészséges gyermekeknél és serdülőknél kialakuló életveszélyes sokszervre kiterjedő gyulladásos kórkép (multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) egy 2-6 héttel ezelőtti SARS-CoV-2 fertőződést jelezhet. A MIS-C egy immun-aktivációs szindróma egy enyhe (vagy tünetmentes) SARS-CoV-2 fertőzés késői immunológiai következményeként alakul ki a megfertőződés után néhány héttel, túlzott gyulladás és nagytömegű antitest képződés formájában

Az egyik közleményben szereplő 186 MIS-C-ben szenvedő amerikai gyermek (Feldstein). 92%-ának GI tünetei, 80%-ának kardiovaszkuláris, 76%-ának hematológiai, 74%-ának mucocután és 70%-ának légúti tünetei voltak. Átlagosan 7 napot töltöttek a kórházakban, 80%-uknak volt szüksége intenzív ellátásra, 20%-ban gépi lélegeztetés is történt és 48%-uk vazoaktív támogatást is kapott, 2 %-uk meghalt. Egy New York City kórházba került betegek 88%-ának volt valamilyen GI tünete is (hasi fájdalom, hányás és/vagy hasmenés). A MIS-C-s betegek adatainak retrospektív feldolgozásánál kiderült, hogy többségnek GI tünetei is voltak, melyek leginkább az ileumot és a colont érintették.

Whittaker és munkatársai Anglia 8 kórházában kezelt MIS-C-ben szenvedő gyerekekről számoltak be, akiknél felvételkor láz és nem specifikus GI tünetek voltak észlelhetők: 45%-uk hányt, 53%-uknak fájt a hasa, 52%-uk hasmenéses volt. A kórházi kezelés során 50%-uknál sokk alakult ki a szívizomzat működési zavarával. Belay és munkatársai az amerikai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) által közölt 1733 beteg jellemző klinikai tüneteit írták le. A betegek 53%-67%-ában GI tünetek is jelentkeztek. A betegek több mint felénél vérnyomásesés vagy sokk miatt intenzív ápolásra volt szükség. A fiatalabb gyermekek a serdülőkhöz képest gyakrabban panaszkodtak hasi fájdalomra – a serdülők viszont gyakrabban mutattak légúti tüneteket.

Egy multicentrikus olasz vizsgálatban 2021 elején a COVID-19-beteg olasz gyermekek 38%-ában észleltek GI tüneteket, amelyek – az egyéb vírus-fertőzések GI tüneteihez hasonlóan - rendszerint enyhék voltak és spontán oldódtak. Viszont a gyermekek kis hányadánál (9,5%) a MIS-C súlyos GI tünetei jelentkeztek, melyek klinikailag/radiológiailag akut has, appendicitis, intussusceptio, pancreatitis, hasi folyadékgyülem vagy diffúz adenomesenteritis képét mutatták és ezért sebészeti konzíliumot igényeltek. A gyermekek 42%-a műtétre is került. A műtét szükségessége hasi fájdalom, a lymphopenia és a magasabb CRP- és ferritin szintek mellett 9-30-szorosra nőtt. A GI tünetek súlyossága az életkorral függött össze: 5-10 éves korban az összes válasz (OR) 8,33, 10 év fölött az OR 6,37 volt. A GI tünetek megléte erősen jelezte a kórházi felvétel, sőt az intenzív terápia szükségessé válását.

A MIS-C-ben gyakoriak a GI tünetek, de a diagnózis késhet, mivel a klinikus először egyéb vírusfertőzésekre, gyulladásos bélbetegségekre, Kawasaki-betegségre gondol. A gyors diagnózis megkönnyíti a kezelést, és javítja a betegség kimenetelét. Meg kell jegyezni, hogy a fenti adatok a SARS-CoV-2 kezdeti variánsairól szólnak, a Delta és az Omicron variáns GI kötődését, hatásait, következményeit még nem ismerjük.

Ok és okozati kapcsolat, vagy egyszerű egybeesés?

Yonker és munkatársai 100 gyermek (19-en szenvedtek MIS-C-ben, 26-an akut COVID-19-ben és 55 gyermek volt a kontroll) biospecimenjének tanulmányozásakor azt tapasztalták, hogy a MIS-C-s gyermekeknél a SARS-CoV-2 vírus hosszú jelenléte a GI-ban zonulin (az intestinális permeábilitás biomarkere) kibocsájtáshoz vezet, a SARS-CoV-2 antigének a véráramba kerülnek, ami hiperinflammációhoz vezet. A hiperinflammáció csökkentheti a plazma SARS-CoV-2 spike antigén és a gyulladásos markerek szintjét, így a zonulin- antagonista larazotid adása klinikai javulást eredményezett.

Korai diagnózis

A GI traktus a SARS-CoV-2 által elindított immun-mediált gyulladásos válasz célpontja, melynek eredményeképpen létrejött nagyfokú gyulladás a „MIS-C” képében jelenik meg. Ezért fokozott figyelemmel kell kísérni a SARS-CoV-2 fertőzés nem léguti tüneteit a primer ellátásban és a sürgősségi ellátásban dolgozó orvosoknak egyaránt. A hasi fájdalom, a leukopenia és az emelkedett gyulladásos markerek megléte gyermekeknél a MIS-C gyanúját kelti, és lehetővé teszi a korai diagnózist.

A COVID-19 mRNS védőoltások serdülőknél csökkentik a MIS-C előfordulását. Ez gyermekeknél kihangsúlyozza a COVID vakcinálás fontosságát: a Franciaországban kórházba került 107 MIS-C-s gyermek közül 31% volt vakcinálásra alkalmas serdülő korban, viszont egy sem volt teljesen beoltva. A CDC adatai szerint a vakcinálásra alkalmas (12-17 éves) fiatalok kevesebb, mint 1%-a részesült teljes vakcinálásban.  A Pfizer-Biotech oltóanyag már 5 és 11 év közötti gyermekeknél is engedélyezett, pont abban a korcsoportban, melynél legnagyobb a MIS-C kialakulásának kockázata.

Várjuk a gyermekek vakcinálási stratégiájának további kiterjesztését. Továbbá a SARS-CoV-2 fertőzés biztonságos és hatásos kezelésének fejlődése kapcsán remélhető, hogy a MIS-C életveszélyes megjelenésének és tartós következményeinek megelőzésére és kezelésére megfelelő stratégiák fognak kialakulni. Pl. egy mostanában közölt tanulmány szerint a belek mikrobiotája centrális szerepet játszik a SARS-CoV-2 fertőzés elleni védelemben, ezért a mikrobiota „modulálásával” csökkenthető lehet a GI traktus sérülése és növelhető lehet a vakcinálás hatásossága is (Cheuk-Hay Lau).

Forrás:

Balistreri WF. GI involvement may signal risk for MIS-C after COVID. Medscape Gastroenterology > What’s Hot in Gastroenterology. February 28, 2022.

Puoti MG, Rybak A, Kiparissi F, et al. SARS-CoV-2 and the gastrointestinal tract in children. Front. Pediatr. 22 February 2021 | https://doi.org/10.3389/fped.2021.617980

Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. children and adolescents. N Engl J Med 2020, 383:334-346.

Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259-269. doi:10.1001/jama.2020.10369

Belay E, Abrams J, Oster ME. Trends in geographic and temporal distribution of US children with Multisystem Inflammatory Syndrome during the COVID-19 pandemic. JAMA Pediatr. 2021;175(8):837-845. doi:10.1001/jamapediatrics.2021.0630

Lo Vecchio A, Garazzino S, Smarazzo A, et al. Factors associated with severe gastrointestinal diagnoses in children with SARS-CoV-2 infection or Mulisystem Inflammatory Syndrome. JAMA Netw Open. 2021;4(12):e2139974. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.39974

Yonker LM, Gilboa T, Ogata AF, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children is driven by zonulin-dependent loss of gut mucosal barrier. J Clin Invest. 2021;131(14):e149633.

Gonzales Jimenez D, Rodriguez-Belvis V, Ferrer Gonzales P, et al. COVID-19 gastrointestinal manifestations are independent predictors of PICU admission in hospitalized pediatric patients. The Pediatric Infectious Disease Journal: December 2020 - Volume 39 - Issue 12 - p e459-e462. doi: 10.1097/INF.0000000000002935

Ong J, Yock Young Dan. GI-COVID: are there COVID-19 patients with primary gastrointestinal SARS-CoV-2 infection and symptoms? Dig Dis Sci 66, 3228–3230 (2021). https://doi.org/10.1007/s10620-020-06767-5

Cheuk-Hay Lau H, NG SC, Jun Yu. Tergeting the gut microbiota in coronavirus disease 2019: hype or hope? Gastroenterology. Published September 07, 2021. DOI:https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.09.009