A peritoneális karcinózis megjelenése egykor egyet jelentett az inoperabilitással, bár reszekciós technikáját és kombinációját helyi nagy dózisú, magas hőmérséklettel potencírozott kemoterápiával évtizedekkel ezelőtt leírták. A módszer rutinbeavatkozássá mégsem vált, legfeljebb speciális centrumokban; ennek okaiként az összetett műtéti technika, az eszközigényes és kevéssé standardizált kemoterápiás megvalósítás, az általános finanszírozás hiánya és a nagy műtéti megterhelés mellett az utóbbi időkig is kétséges klinikai hasznot lehetett megnevezni. Az elmúlt évtizedekben letisztult technika, a fejlődő protokollok és a sokasodó tapasztalat azonban egyre élesebben kirajzolja azon indikációk körét, ahol az eljárás esetleg előnyös lehet, bizonyítottan hatékony és a túlélést növeli, vagy akár a kizárólagosan javasolható módszer. Ide tartoznak ma az appendix tumorai és a pseudomyxoma peritonei, a mezotelióma, az ováriumkarcinóma, de valószínűleg a kolorektális tumorok és a gyomorrák egyes esetei is. Cikkünkben a beavatkozás technikai ismertetése mellett összegezzük a jelenleg érvényes indikációs javaslatokat, és bemutatjuk az appendixtumorok kezelésének általunk használt intézeti protokollját.

Az originális gyógyszerfejlesztés költséghatékonyságának problémái és az állatkísérletek etikai vonatkozásai új, hatékonyabb preszelekciót lehetővé tevő in vitro modellrendszerek kialakítását igénylik. Célunk különböző daganatsejtvonalakkal in vitro 3D bionyomtatott tumorszövetek létrehozása robusztus mechanizmus- és hatóanyag-vizsgálatokhoz. Többféle humán tumorsejtvonalból (emlőkarcinóma, vesekarcinóma, glióma stb.) hoztunk létre bionyomtatott szövetszerű struktúrákat, melyeket ZR75.1 sejtvonal esetén részletesebben jellemeztünk. A kialakuló szöveti heterogenitást, a struktúra növekedési ütemét és hatóanyag-érzékenységét más modellrendszerekkel hasonlítottuk össze. Eredményeink alapján a bionyomtatott in vitro struktúrákban egy hét után kimutatható a szövetformálódás, és a tenyészetek akár hosszabb ideig is fenntarthatók. A kialakuló „szövetben” immunhisztokémiai festésekkel az in vivo tumorokéhoz hasonló szöveti heterogenitás igazolható. A bionyomtatott struktúrákat emellett az in vivo tapasztalható hatóanyag-érzékenység (rezisztencia megjelenése) jellemzi. Mindezek alapján a 3D bionyomtatott in vitro daganatmodellek az in vivo modellekhez sok tekintetben hasonló viselkedést mutatnak, így a korábbiaknál jobb in vitro modellként, kevesebb állatkísérlet felhasználásával tehetik hatékonyabbá onkológiai területeken is a gyógyszerfejlesztéseket.

A KRAS-mutáció az egyik leggyakoribb onkogénhiba emberi daganatokban, így óriási jelentőségű, hogy sikerült mutáns KRAS-ra specifikus inhibitorokat kifejleszteni. Ugyanakkor hamar kiderült, hogy pl. a KRAS G12C-inhibitorok alkalmazása során gyorsan rezisztencia alakul ki, illetve, hogy a monoterápiák nem minden daganattípusban hatásosak, ezért különféle új kombinációkat keresnek. In silico elemzéseink felhívták figyelmünket a KRAS G12C-mutáns sejtvonalak farnezil-transzferáz-inhibitor- (FTI) érzékenységére, ezért vizsgálni kezdtük ezen gyógyszerek hatásait az újonnan törzskönyvezett G12C-inhibitorokkal (szotoraszib és adagraszib) együtt adva. Megállapítottuk, hogy az FTI-k potencírozni képesek a KRAS-inhibitorok daganatellenes hatásait emberi tüdő-, vastagbél- és hasnyálmirigyrák-sejtvonalakon in vitro és in vivo egyaránt. Ezt követően az új KRAS G12D-szelektív inhibitort (MRTX1133) is tesztelni kezdtük FTI-vel kombinációban, amely során szintén szinergista tumorellenes hatást kaptunk. Mivel nincsen jelenleg még KRAS G12V-szelektív inhibitor, ilyen daganatokon a BI-2852 pan-RAS-inhibitort alkalmaztuk, és ebben az esetben is igazoltuk a szinergizmust az FTI és a RAS-inhibitor között. Miután több FTI is törzskönyvezésre került (tipifarnib és lonafarnib) más indikációkban, felmerül a klinikai lehetősége a mutáns KRAS inhibitorai FTI-vel történő kombinációjának.

A bőrmelanóma genetikai progressziója kevéssé ismert, mivel nem állnak rendelkezésre viszcerális áttéteken alapuló nagy genetikai elemzések adatai. Ennek a hiánynak a pótlására építettünk fel egy autopsziás metasztázis-biobankot, amelyen genomikai vizsgálatainkat folytattuk. Az áttéti daganatokban fokozódott a genetikai instabilitás, ennek okai a HR (homológ rekombinációs) gének hibái voltak. A korábban feltételezett genetikai eltérések mellett feltűnő volt a HGF/MET rendszer együttes kópiaszám-emelkedése. Új megfigyelésünk volt a tüdőáttétekben a nagyszámú, döntően IFN- (interferon) regulált, immunsejt-specifikus gén amplifikációja. Az I-es típusú IFN szerepének tisztázására rezisztens sejtvonalat hoztunk létre, melynek segítségével meghatároztunk egy in vitro stabil 13 génes expressziós mintázatot, melyből 4 gén in vivo is stabilnak bizonyult kísérleti rendszerben. A mintázatot nemzetközi adatbázisokban validáltuk és kimutattuk, hogy egyes elemei szerepet játszhatnak az immunterápiás érzékenységben. A metasztázis-biobank korábban IFN-kezelt eseteinek felhasználásával kimutattuk, hogy a betegek citokinkezelése megváltoztatja a progrediáló daganat genetikai sajátosságait, ami az agyi áttétekben a legkifejezettebb. Az IFN-rezisztencia-génmintázatunk elemeinek genetikai eltérései a korábban IFN-kezelésben nem részesült betegekben is megjelentek, ami arra utal, hogy nemcsak a terápiásan alkalmazott IFN-kezelés, hanem a daganatellenes immunválasz során felszabaduló endogén IFN is okozhat ilyen eltéréseket.

Az előrehaladott stádiumú hasnyálmirigytumorok kezelésére korlátozott lehetőségek állnak rendelkezésre. Korábbi vizsgálatok alapján a modulált elektro-hipertermia (mEHT) alkalmazása előnyös e betegpopulációban. Az optimális kezelésszámról és a kezelés megkezdésének optimális időpontjáról azonban nincs adat. Retrospektív megfigyeléses vizsgálatunkban 96 fő mEHT-kezelt, illetve 86 fő kontroll, korban és nemben illesztett, előrehaladott stádiumú pankreásztumoros beteg kezelési adatait elemeztük. A minimális mEHT-kezelésszám alapján korban, nemben és tumorlokációban illesztett mEHT-kezelt és kontroll betegpárokból álló kohorszokat alakítottunk ki. Legalább 10, 20, 30 és 40 kezelésben részesült 76, 57, 38 és 33 beteg. Eredményeink alapján a legalább 30 (HR: 0,5011; p = 0,0041) és 40 (HR: 0,5048; p = 0,0085) mEHT-kezelésen átesett betegek túlélése szignifikánsan hosszabb, a várható medián túlélésük közel kétszerese a kontrollcsoporténak (10 vs. 18 hónap). Az mEHT bevezetése a diagnózist követő első (HR: 0,5382; p = 0,0056) és második (HR: 0,7861; p = 0,0031) 6 hónapban jár a legnagyobb előnnyel.

Az emlődaganatok kezelésére leggyakrabban az antraciklin és taxán kombinációját tartalmazó szisztémás terápia ajánlott, azonban a betegek mintegy 30%-ánál kiújulás tapasztalható. Jelen tanulmányunkban az antraciklin-paklitaxel kezeléssel szembeni rezisztencia mechanizmusait vizsgáltuk a műtétkor gyűjtött tumormintákból származó génexpressziós mintázatok és a későbbi terápiás válaszok alapján. A relapszusmentes túlélés (RFS) vizsgálatára 187 betegen alapuló adatbázist készítettünk, mely 10017 gén vizsgálatát tette lehetővé. A betegeket a hatvan hónapnál korábban kialakuló relapszus alapján reagálók/nem reagálók kategóriákba soroltuk, majd a két csoport között Mann–Whitney U-teszttel hasonlítottuk össze minden gén expresszióját. A statisztikai szignifikancia küszöbét p <0,05 és ≥1,44-es FC-értékhez állítottuk be. Összesen 51 felszabályozott gént azonosítottunk a nem reagáló betegcsoportban, melyek főként a gyulladásos folyamatokban és a veleszületett immunválasz kialakításában játszanak szerepet. Az SLC7A5 aminosav-transzportert kódoló gén magas expressziója szignifikáns összefüggést mutatott a rosszabb teljes túléléssel (p = 2,3E-10), emelkedő expressziót mutatva tumorokban (p = 2,94E-20) és metasztázisokban is (p = 1,33E-10). Eredményeink hangsúlyozzák a tumormetabolizmus és mikrokörnyezet szerveződésének fontosságát a terápiával szembeni rezisztencia kialakulásában, mely elősegítheti a betegek osztályozását és a kezelés szempontjából releváns célpontok azonosítását.

A kissejtes tüdőrák (SCLC) rendkívül agresszív és gyakran halálos kimenetelű rosszindulatú daganatos betegség, amelyre a genomikai instabilitás és a korai áttétképzés jellemző. A betegeket jellemzően előrehaladott stádiumban diagnosztizálják, amikor az immunterápiával kiegészített platinaalapú kemoterápia jelenti a terápiás megközelítést. A szisztémás kezeléssel egyidejűleg alkalmazott sugárterápia szerepe szintén megalapozott az SCLC-ben szenvedő betegek esetében. Bár ezek a terápiák kezdetben valóban hatékonyak, a legtöbb betegnél gyorsan kialakuló rezisztencia mutatkozik. Mindez egyértelműen szükségessé teszi a jelenlegi terápiás stratégiák hatékonyságának növelését és alkalmazási körük bővítését. E korábban homogénnek tekintett megbetegedés feltérképezésében a közelmúltban elért eredmények az SCLC osztályozási sémájának új modelljéhez vezettek bizonyos kulcsfontosságú transzkripciós szabályozók expressziója és gyulladásos jellegzetességek alapján. Az SCLC molekuláris altípusairól szerzett új biológiai ismeretek az altípus-specifikus terápiás megközelítések megvalósítását eredményezhetik. Jelen közleményünkben összefoglaljuk legfontosabb megállapításainkat a molekuláris altípusok biológiai és klinikai relevanciájáról.

A jelenlegi daganatellenes terápiák sikertelensége, a gyógyszer- rezisztencia kialakulása számos daganat kezelésében okoz problémákat. Az előbbiek hátterében gyakran állhatnak jelátviteli hálózatok aktivitásváltozásai, köztük az onkogén mutációk következményeként megjelenő PI3K/Akt/mTOR hiperaktivitás. Közleményünkben összefoglaljuk az elmúlt évtizedekben feltárt, a legtöbb daganat esetében mára ismertté vált mTOR (mechanistic target of rapamycin) szabályozási zavarainak daganatbiológiai jelentőségét. Saját kutatási eredményeinkkel összefüggésben bemutatjuk az mTOR-kináz két, felépítésében, szabályozó mechanizmusaiban és inhibitorérzékenységében is különböző komplexének (mTORC1 és mTORC2) aktivitáskülönbségeit, szerepeit és vizsgálatának lehetőségeit. Kiemeljük a megismert genetikai változások, köztük a RICTOR-amplifikáció és az ezzel összefüggő mTORC2-hiperktivitást célzó terápiák tervezését érintő jelentőségét is. Azon betegek esetében, ahol mTOR-gátló kezelések alkalmazása felmerül, az mTOR-aktivitási profil vizsgálatát javasoljuk, mivel mTORC2-hiperaktivitás esetében a jelenlegi első generációs mTOR-gátlók (rapamicin és analógjai) hatása elmaradhat. Reményt keltő azonban, hogy új gátlószer és kombinációs kezelések fázisvizsgálatai folynak számos előrehaladott stádiumú, molekuláris markerek segítségével szelektálható betegcsoportban.