hirdetés

A GRP78 protein a széles körben alkalmazott antiösztrogén szerekkel szembeni rezisztencia hátterében

A Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center kutatói olyan molekulát fedeztek fel, mely szerepet játszik a nagy kockázatú emlőrák kezelésében alkalmazott antiösztrogén szerekkel szembeni rezisztencia létrejöttében.

hirdetés

A Cancer Research című lap július 1-jei számában a munkacsoport arról számolt be, hogy a tamoxifen és fulvestrant befolyásolja az apoptózist szabályozó glukózregulált protein 78-at (GRP78). Ennek nyomán az apoptózis leáll és helyette autofágia indul be, melynek során a sejtek „megeszik” és megemésztik a gyógyszer által károsított sejtkomponenseket, ami elegendő tápanyaghoz juttatja őket a túléléshez.

A fenti megfigyelések arra utalnak, hogy a GRP78-at gátló új célzott szerek megoldást kínálhatnak azon nők tízezrei számára, akiknél rezisztencia jelentkezik az antiösztrogén szerekkel szemben. Az emlőrákok több mint 70 százaléka expresszál ösztrogénreceptorokat, melyek elősegítik a tumor növekedését, ám az ilyen esetek körülbelül egyharmadában hatástalannak bizonyulnak a receptorokat megcélzó kezelések.

„Tekintettel arra, hogy a GRP78 ilyen fontos szerepet játszik a gyógyszerrezisztencia kialakulásában, igen előnyös lenne, ha sikerülne olyan gyógyszereket kifejleszteni, melyek e proteint veszik célba” – emeli ki Katherine Cook, a Georgetown University Medical Center onkológus professzora, aki hozzáteszi, hogy már jelenleg is kipróbálás alatt áll többféle GRP78-inhibitor, de ezek még nem jutottak el a humán klinikai vizsgálatok stádiumába.

A mostani vizsgálat nemcsak abból a szempontból első, hogy igazolta a GRP78 szabályozó szerepét a tamoxifennel és fulvestranttal szembeni rezisztenciában, hanem abból a tekintetben is úttörő jelentőségűnek tekinthető, hogy feltárta azokat a mechanizmusokat is, melyek révén a GRP78 közvetlenül kontrollálja az autofágiát.

„Egyelőre nem sokat tudunk arról, hogy az ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákok némelyike miért nem reagál a kezelésre, illetve a kezdeti terápiás választ követően végül is miért alakít ki szerzett rezisztenciát az alkalmazott gyógyszerekkel szemben – mondják a kutatók. − Az általunk most felfedezett újfajta jelút jelentős hatást gyakorolhat a sejtekben lezajló folyamatokra, és eddig nem remélt perspektívákat nyithat a sejten belüli stresszhatásban, apoptózisban és autofágiában szerepet játszó folyamatok közötti kölcsönhatások jobb megismerése felé.”

A most közzétett vizsgálat annak a kutatássorozatnak az újabb eleme, melynek során a Georgetown University szakemberei igyekeznek feltárni az antiösztrogén szerekkel szembeni rezisztencia részleteit. A Cancer Research című lapban ez év márciusában nyilvánosságra hozott közleményükben például az URP (unfolded protein response) jelenségéről írnak, mely a gyógyszeresen kezelt emlőráksejtekben aktiválódik. „A ráksejtek gyors növekedése következtében a tumoroknak nincs elegendő energiájuk ahhoz, hogy a fehérjéket a megfelelő irányba fordítsák. A sejtekben így felszaporodnak a nem megfelelő térbeli orientációjú proteinek, melyek az UPR triggereként hatnak – magyarázza dr. Cook. − Az egészséges sejtekben az UPR protektív hatású, amennyiben azonban a stimulusok egy bizonyos időnél hosszabban érvényesülnek, úgy az UPR inkább a sejtek pusztulása irányában kezd el hatni. Vizsgálataink azt jelzik, hogy a ráksejtek a túlélésük érdekében hasznosítják a UPR-t.”

A mostani vizsgálat alaphipotézise az volt, hogy a GRP78 a UPR alapvető szabályozó tényezője, ezáltal elősegíti az antiösztrogénekkel szembeni rezisztencia kialakulását azáltal, hogy megakadályozza a stresszhatásnak kitett sejtekben a programozott sejthalál beindulását és autofágiát. Ennek következtében a sejtek megszabadulnak a kóros térbeli szerkezetű fehérjéktől, ugyanakkor megfelelő tápanyag áll rendelkezésre a ráksejtek számára.

Amikor a kutatók gátolták a GRP78-at azokban a sejtekben, melyek rezisztenciát mutattak az antiösztrogén szerekkel szemben, akkor ez elősegítette a sejthalált, ugyanakkor gátolta az autofágiát. A végeredmény: az elpusztult sejtek számának növekedése. Emellett azt is megállapították, hogy a GRP78 semmilyen szerepet nem játszik azokban a sejtekben, amelyek korábban sem reagáltak az antiösztogén terápiára, ami azt jelzi, hogy a kezdeti rezisztencia és a csak később kialakuló, szerzett rezisztencia hátterében eltérő biológiai folyamatokat kell keresnünk. Ezt a kutatók annak bizonyítékaként értékelik, hogy a szerzett rezisztencia tulajdonképpen adaptív válasz a környezeti körülmények megváltozására. Azt is megjegyzik, hogy nemcsak emlőrákban, hanem más tumortípusokban, illetve az antiösztrogén kezelésen kívül egyéb kemoterápiák kapcsán is megemelkedik a GRP78 szintje.

„Az az alapelv, miszerint a GRP78 az apoptózissal és autofágiával kapcsolatos celluláris folyamatokba avatkozik be, felveti azt a provokatív kérdést, hogy e jelút befolyásolása szélesebb körben alkalmazható lehet-e, illetve azt az általános stresszválasz egyik formájaként kell-e értelmeznünk” – zárja az ismertetést a kutatás vezetője.

 

Dr. S. I.
a szerző cikkei

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.