hirdetés
hirdetés

A DPP4-inhibitor sitagliptin hatása idős cukorbetegek kognitív funkcióira

A diabetes mellitus (DM) és a demencia – ezen belül különösképpen az Alzheimer-betegség (AD, Alzheimer’s disease) − prevalenciája az életkor előrehaladtával szerte a világon emelkedik. Egyre több adat bizonyítja a DM szerepét az időskorú betegek kognitív funkcióinak károsodásában; epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a DM − a vaszkuláris kockázati tényezőktől függetlenül − kétszeresére növeli az AD kialakulásának esélyét az egészséges kontrollszemélyekhez viszonyítva.

hirdetés

Bár a két betegségentitás közötti molekuláris interakciók még nem tisztázottak teljeskörűen, annyi bizonyos, hogy az AD kialakulásában olyan molekuláris, biokémiai és szignáltranszdukciós zavarok is részt vesznek, melyek nagy hasonlóságot mutatnak a DM létrejöttében szerepet játszó mechanizmusokkal. A két kórkép közös elsődleges mechanizmusa az inzulinszignál agyi diszfunkciója lehet az inzulinműködés zavara következtében. Ez alapján feltételezik „agyi inzulinrezisztens állapot” fennállását. A DM fő patofiziológiai jellegzetessége a krónikus perifériás hyperinsulinaemia és az inzulinrezisztencia, és krónikus perifériás hyperinsulinaemiát gyanítanak az időskorú cukorbetegek kognitív károsodásának hátterében is. Más részről, az inzulinszignál AD kapcsán akkor is deszenzitizálódik az agyban, ha nem áll fenn cukorbetegség. Ezen túlmenően a krónikus perifériás hyperinsulinaemia agyi inzulinrezisztenciához és defektív inzulinreceptoraktivitáshoz is vezethet amiatt, hogy károsodik a vér-agy gát és ennélfogva az agy felé irányuló inzulintranszport. Ennek eredménye az agyi inzulinszignál zavara, mely az egyik tényezője lehet a neurodegeneratív kórképeknek.

A legfrissebb vizsgálatokból az is kitűnik, hogy egyes antidiabetikumok a glykaemiás kontrollon túl javítják a kognitív funkciókat is, ami ígéretes lehet az AD-betegek szempontjából, akik számára jelenleg nem áll rendelkezésre kuratív terápia. E szempontból szóba jönnek a glükagonszerű peptid-1 (GLP-1, glucagonlike peptide-1) analógok, melyeket elsődlegesen a bélrendszer endokrin epiteliális L-sejtjei termelik. A GLP-1 fiziológiás mennyiségben serkenti a glükóz által indukált inzulinszekréciót, késlelteti a gyomorürülést, helyreállítja a perifériás inzulinszenzitivitást és szabályozza a vércukorszintet. Ezen túlmenően kimutatták, hogy a GLP-1 protektív hatást fejt ki az oxidatív stresszel és a sejthalállal szemben. A GLP-1 emellett citoprotektív hatásúnak is mutatkozott, és megelőzheti a kognitív hanyatlást azáltal, hogy javítja a tanulási képességeket – legalábbis AD állatkísérletes modelljeiben. A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a GLP-1-receptor-agonisták az antidiabetikumokon belül fontos gyógyszercsoportot képviselnek, melyek akár módot is nyújthatnak a kognitív zavarok kezelésére.

A GLP-1-agonisták hatásának erősítésére jelenleg dipeptidil-peptidáz-4-inhibitorokat (DPP4i) alkalmaznak a cukorbetegség kezelésében. A sitagliptin megakadályozza az endogén inkretin hormonok, a GLP-1 és glükózdependens inzulinotrop polipeptid (GIP) degradációját, ezzel javítva a glykaemiás kontrollt, serkentve az inzulinszekréciót és gátolva a glükagontermelést. A beszámolók szerint a DPP-4 gátlása javítja a neuronális inzulinreceptorok működését és az agyi mitokondriumok funkcióját, melynek következtében képesek késleltetni az AD-szerű kórállapotok bizonyos formáit. Kimutatták, hogy a sitagliptin nemcsak a kognitív funkciókat javítja, hanem szerepet játszik az inzulinszenzitivitás növelésében, a hippocampalis neurogenezis serkentésében és az oxidatív stressz csökkentésében. A DPP4-inhibitorok javítják a glükózkontrollt és stabilizálják az enyhe kognitív zavarban szenvedő idős cukorbetegek kognitív funkcióit. Ezen túlmenően jelentősége lehet annak a ténynek is, hogy a DPP-4-inhibitorok társuló hypoglykaemia nélkül javítják az idős cukorbetegeknél a glykaemiás kontrollt, ugyanis a hypoglykaemia elkerülésével kisebb a kognitív hanyatlás bekövetkeztének esélye is.

Jelen vizsgálatban azt elemezték, hogy sitagliptin szedése mellett javul-e az AD-ben szenvedő és nem szenvedő idős cukorbetegek kognitív teljesítménye. Másodlagos végpontként értékelték a járulékos előnyöket, például a hypoglykaemia csökkent kockázatát, a kisebb inzulindózis iránti igényt, valamint a sitagliptin hatásosságát és tolerálhatóságát.

Betegek és módszerek

A vizsgálatba 253 időskorú T2DM-beteget vontak be egy geriátriai szakrendelésről 2012 januárja és 2015 márciusa között. A cukorbetegség diagnózisát az általánosan használt kritériumok alapján állították fel. Hetvenhét beteget diagnosztizáltak AD-vel a „National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association” kritériumai szerint. Metforminnal szembeni intolerancia vagy ellenjavallat fennállásakor sitagliptint adtak, illetve az inzulint és/vagy metformint sitagliptinnel egészítették ki, ha a betegnél nem sikerült kielégítő glykaemiás kontrollt elérni. Eszerint a betegeket sitagliptin és non-sitagliptin csoportba sorolták a jelenlegi kezelésen túl. A sitagliptin (100 mg/nap) adásában részesült csoportot esetcsoportként, a sitagliptint nem szedő betegeket kontrollcsoportként jelölték.

A 6 hónapos követési periódus lezártával 205 betegnél ismét megtörtént a glykaemiás státusz felmérése és az átfogó geriátriai vizsgálat, akik közül 52 betegnél állt fenn AD. Kizárási kritériumnak számított, ha a beteg metforminon és/vagy inzulinon kívül egyéb antidiabetikumot is szedett; T1DM-ben vagy aktív májbetegségben szenvedett; kórelőzményében kardiovaszkuláris betegség (akut coronaria-szindróma, cornaria-intervenció, NYHA III/IV. súlyosságú szívelégtelenség, stroke, átmeneti ischaemiás neurológiai esemény és/vagy új/súlyosbodó tünetekkel kísért coronaria-betegség vagy cerebrovaszkuláris betegség) szerepelt; nem kontrollált magas vérnyomás, súlyos perifériás érbetegség vagy hypertriglyceridaemia állt fenn; korábban HIV-fertőzés, pancreatitis, malignus vagy klinikailag jelentős hematológiai rendellenesség fordult elő; illetve a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR, estimated GFR) nem érte el a 30 ml/ min/1,73 m2 értéket. További kizárási kritériumnak számított az AD-n kívül egyéb demencia, a pszichotikus zavar, a terápiarezisztens major depresszió és az alkohol- és gyógyszerabúzus, továbbá a sitagliptinnel szembeni intolerancia, illetve olyan tartós gyógyszerhasználat, mely befolyásolhatta a kognitív funkciókat (pl. kortikoszteroidok, benzodiazepinek, antipszichotikumok).

A glykaemiás státuszt a 3. és 6. hónapban mérték fel, míg az átfogó geriátriai állapotfelmérésre a 6. hónapban került sor.

Eredmények

Összesen 205 beteg teljesítette a vizsgálatot (közülük 52 AD-beteg), akiknek állapotát 6 hónap elteltével ismét felmérték. A 6 hónapos vizsgálat során a sitagliptin és non-sitagliptin csoport között nem mutatkoztak szignifikáns különbségek a testsúlyban, a testtömegindexben és a HbA1c/-szintben. A csökkentett inzulindózist igénylő betegek száma ugyanakkor szignifikánsan magasabbnak bizonyult a sitagliptinnel kezelt betegek körében. Sitagliptin mellett magasabb Mini-Mental State Examination (MMSE) pontszámokat kaptak, és az AD-ben nem szenvedő alcsoportban a csak inzulinnal vagy sitagliptinnel kezelt betegek MMSE pontszámai magasabbak voltak, mint a metformin monoterápiában részesülőké. A sitagliptint szedő AD-betegek MMSE-pontszámai szignifikáns javulást mutattak a metforminnal kezelt betegekével összehasonlítva.

Következtetések

AD-ben szenvedő, illetve nem szenvedő idős cukorbetegek esetében a 6 hónapos sitagliptinterápia hasonló mértékben befolyásolta a glykaemiás kontrollt, mint a metformin és az inzulin. A sitagliptin azonban – a metforminnal ellentétben – javította a kognitív funkciókat. A mostani eredmények megerősítésére további véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok szükségesek.

 

Írásunk az alábbi közlemény alapján készült:
Isik AT, et al. The effects of sitagliptin, a DPP-4 inhibitor, on cognitive functions in elderly diabetic patients with or without Alzheimer’s disease. Diab Res Clin Pract. 2017;123:192−198.

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 
hirdetés
hirdetés

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.