Onkogén DNS-fragmentumok

A Nature Communications folyóiratban június 13-án jelent meg a City of Hope National Medical Center kutatóinak cikke, amelyben az extrakromoszomális DNS-fragmentumok (ecDNS) és az agytumorok (gliómák) kialakulása és agresszivitása közötti kapcsolatot vizsgálták meg részletesen. Ez az első olyan tanulmány, amely bebizonyítja, hogy a kromoszómák közelében található genetikai anyag jellemzése előre jelzi, hogy a mutáns, rákot okozó gének hogyan alakítják át a DNS-t és változtatják meg a tumor mikrokörnyezetét. A kromoszómákon kívüli apró DNS-molekulákat korábban figyelmen kívül hagyták, de az elmúlt évtized kutatásai kimutatták, hogy ezek a molekulák is onkogén szerepet tölthetnek be.

“Tanulmányunk új betekintést nyújt a különböző ecDNS-ek közötti kölcsönhatásokba. Fontos, hogy amikor az ecDNS és a rákot okozó olyan faktorok, mint az EGFR fehérje vagy a tumor fehérje p53 jelen vannak, a tumor mikrokörnyezete hipoxiás állapotba kerül, amely összefüggésbe hozható a rák progressziójával, a terápiarezisztencia kialakulásával és a rossz klinikai kimenetelekkel” – nyilatkozta David Craig, a tanulmány társszerzője.

A térbeli transzkriptomika (a DNS-aktivitás mérése és feltérképezése) genomikus adatokkal kombinálva segíthet azonosítani a tumoron belüli olyan sejtcsoportokat, amelyek közös ősökkel rendelkeznek, ám később mutálódnak - térbeli eloszlásuk pedig segít jobb betekintést nyújtani a tumor fejlődésébe.

A City of Hope kutatói tömeges RNS-szekvenálást, tumor/normál DNS-szekvenálást és térbeli transzkriptomikát végeztek egy kis mintán gliómákból – az agyban vagy a gerincvelőben kialakuló daganatokból. Különböző kísérletek és validációs kohorszok segítségével sikerült azonosítaniuk a tumor mikrokörnyezetének közös jellemzőit, majd kidolgoztak egy integrált elemzési keretrendszert, amelyet mások is felhasználhatnak.

“Bár cikkünk kizárólag a különböző típusú agydaganatokat értékelte, a térbeli transzkriptomikai elvek és a genomszekvenálási technikák egy napon lehetővé fogják tenni az orvosok számára, hogy személyre szabottabb terápiákat nyújtsanak a rákos betegeknek” – összegzett Gabriel Zada a tanulmány társszerzője. “A tumorok kezelési módszerei nem alkalmazhatók egyformán minden esetben: a daganatok közelében található ecDNS molekuláris aktivitásának megértése mély betekintést nyújt a potenciális terápiás célpontokba és a rák kiújulásának kockázatába.”

A kutatók kimutatták, hogy az ecDNS fragmentumok gyors tumorproliferációt váltanak ki a kromoszómákon kívül, és hozzájárulnak a gliómák kialakulásához, a genetikai instabilitáshoz és a daganaton belüli különböző tumorsejtpopulációk kialakulásához, ami megnehezíti a rák eliminálását. Pont az ecDNS dinamikus jellege lehet az, ami lehetővé teszi a ráksejtek számára, hogy alkalmazkodjanak és átprogramozzák genomjukat, elősegítve a tumor progresszióját a mikrokörnyezetben bekövetkező változásokra, többek között az alkalmazott terápia által előidézett változásokra is.

“Mostani kutatásunk során rámutattunk, hogy a ráksejtek hogyan programozzák át dinamikusan saját genomjukat annak érdekében, hogy kontrollálják a tumor mikrokörnyezetét, vagy reagáljanak rá. Ezen mechanizmusok feltárásával megnyitjuk az utat a pontosabb és hatékonyabb, az egyes betegek egyedi biológiai jellemzőihez igazított kezelések előtt” – fejtette ki Dr. Craig.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists develop a foundational map of tumor cells for personalized brain cancer treatments

Resolving spatial subclonal genomic heterogeneity of loss of heterozygosity and extrachromosomal DNA in gliomas

Irodalmi hivatkozás:

Michelle G. Webb et al, Resolving spatial subclonal genomic heterogeneity of loss of heterozygosity and extrachromosomal DNA in gliomas, Nature Communications. DOI: 10.1038/s41467-025-59805-z. www.nature.com/articles/s41467-025-59805-z