Mennyire hasznosak a keringő tumorsejtek a korai diagnózisban?
A késői stádiumban felfedezett rákos betegek kezelési lehetőségei erősen korlátozottak, ezért a daganatos betegek kimenetelének javítása szempontjából a daganatos megbetegedések korai diagnózisa továbbra is alapvető fontosságú.
A késői stádiumban felfedezett rákos betegek kezelési lehetőségei erősen korlátozottak, ami általában kedvezőtlen prognózist eredményez a betegek számára. Az áttétes szolid daganatos betegek számára rendelkezésre álló lehetőségek csekély arányban hoznak gyógyulást, ezért a daganatos betegek kimenetelének javítása szempontjából betegségük korai diagnózisa továbbra is alapvető fontosságú.
A daganatdiagnosztika jelenlegi arany standardja a szövettani vizsgálat. A biopszia egy invazív eljárás, és korlátozott információt szolgáltat a tumor heterogenitásáról. Biopsziás mintákat általában csak akkor vesznek, ha a daganat klinikai jeleit észlelik, ami jelentősen korlátozza hasznosságukat a korai diagnózisban.
Körülbelül 20 évvel ezelőtt fedezték fel, hogy a keringő tumorsejtek (CTC) jelenléte metasztatikus emlőrákban szenvedő, új kezelési vonal előtt álló betegeknél előrejelzi a teljes és progressziómentes túlélést. A CTC prognosztikai értéke független volt a kezelési sortól (első vagy második), és jobban jelezte a prognózist, mint az áttét helye, a terápia típusa vagy a teljes primer reszekciót követő áttétképződésig eltelt idő. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, hogy a CTC jelenléte felhasználható az előrehaladott betegség stádiumbeosztási rendszerének módosítására.
Azóta a folyadékbiopsziás vizsgálatokkal kapcsolatos kutatások gyorsan bővültek, és a különböző testnedvekben számos biomarkert vizsgáltak abból a szempontból, hogy mennyire hasznosak a szilárd daganatok értékelésében.
Folyadék- vs. szövetbiopszia
A folyadékbiopszia egy minimálisan invazív, könnyen használható eszköz. Alkalmazzák a rák kimutatására, a kezelésre adott válasz értékelésére vagy a betegség progressziójának nyomonkövetésére. A folyadékbiopszia során a primer és metasztatikus (vagy mikrometasztatikus) helyekről származó vizsgálati anyag a szöveti biopsziával nyert mintákhoz képest heterogénebb képet ad a teljes tumorsejt-populációról.
Metasztázis
Azt az elképzelést, hogy az áttétes elváltozások az előrehaladott primer tumorokból disszeminálódott rákos sejtekből alakulnak ki, a tudomány jelentősen meghaladta, miután a korai stádiumú betegségben szenvedők csontvelőjében disszeminált tumorsejteket (DTC) azonosítottak. Ennek nyomán a kutatók a rákos áttétképződést már nem lineáris eseménykaszkádnak, hanem egyidejű, részben átfedő folyamatok sorozatának tekintették, mivel az áttétképző sejtek új fenotípusokat vesznek fel, miközben elhagyják a korábbi viselkedésformáikat.
Az áttétképződés megindulása nem egyszerűen egy sejt adott sejtből kiinduló és azáltal meghatározott esemény, hanem azt nagymértékben befolyásolja a komplex szöveti mikrokörnyezet. Bár a távoli szövetek disszeminált tumorsejteket általi kolonizációja rendkívül hatástalan folyamat, időnként viszonylag sok keringő tumorsejt mutatható ki a rákos betegek vérében (>1000 CTC/mL vérplazma), miközben a klinikailag kimutatható áttétek száma aránytalanul alacsony, ami megerősíti, hogy a tumorsejtek diffúziója már korai stádiumban is megtörténhet, de az az általános, hogy csak későbbi fázisban történik meg.
Korai terjedés
Jelenleg keveset tudunk arról, hogy a rák egyes altípusai milyen valószínűséggel alakulnak ki a különböző szövetekben, illetve arról, hogy az egyes szövetek mekkora valószínűséggel válnak áttétképző hellyé. Az egyik legzavaróbb klinikai jelenség az, amikor a hónapokig, évekig, sőt évtizedekig látszólag betegségmentesnek tűnő tumorreszekált betegben kiújul a betegség kiújul, és késői stádiumú áttétes betegséget diagnosztizálnak náluk. Ez a folyamat lehet az elsődleges tumor reszekcióját követő minimális reziduális betegségből származó sejtáttétek vagy a már meglévő, klinikailag nem kimutatható mikrometasztázisok következménye. A korai disszeminált sejtekből is eredhet, amelyek nyugalmi állapotban maradnak és ellenállnak a terápiának, majd hirtelen újra felébrednek és klinikailag kimutatható makrometasztázisokká proliferálódnak.
A nyugvó DTC lehet a fő oka az áttétek késedelmes felismerésének. Úgy gondolják, hogy a radikális prosztatektómián átesett prosztatarákos betegek mintegy 40%-ánál jelentkezik biokémiai kiújulás, ami arra utal, hogy az eljárás idején valószínűleg rejtett DTC vagy mikrometasztázisok vannak jelen. A megállapítás összhangban van azzal, hogy a DTC-ket sok évvel a tumor reszekciója után észlelik, ami valószínűsíti, hogy ezek a műtéti kezelés előtt szabadultak fel. Mindazonáltal a tumorsejtek nyugvó állapotának kutatása korlátozott, mivel a DTC-minták - amelyeket túlnyomórészt a csontvelőből vesznek - kinyerése invazív és technikailag is kihívást jelent.
Keringő tumorsejtek okozta áttétek
A rákos sejtek epithelialisból mezenchymálissá alakulhatnak, ami megkönnyíti az elsődleges tumorról való leválásukat és a vérkeringésbe történő intraváziójukat (1. lépés). A rákos sejteknek a primer tumorból a vérkeringésbe történő disszeminációja történhet egyes sejtek formájában, de akár több CTC is kerülhet a keringésbe, sőt immunsejteket és vérlemezkéket tartalmazó sejtklasztereket, úgynevezett mikroembóliák is juthatnak a váráramba. A keringésben túlélő CTC-k (2. lépés) kiléphetnek a véráramból (3. lépés) és áttétes daganatokat hozhatnak létre (4. lépés), vagy nyugalmi állapotba kerülhetnek és távoli szervekben, például a csontvelőben telepedhetnek meg.
A keringő tumorsejtek diagnosztikus használata
A CTC-ket több mint egy évszázaddal ezelőtt fedezték fel, de csak az utóbbi években sikerült fejlődött ki alkalmas technológiát kifejleszteni vizsgálatukhoz és biomarkerként való hasznosságuk értékeléséhez. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy nemcsak a CTC-k száma növekszik az alvó és a nyugalmi fázisok alatt, hanem arra is, hogy ezek a CTC-k jobban képesek áttétképzésre, mint az ébrenléti vagy aktivitási időszakokban keletkezők.
A CTC-klaszterek (mikroembóliák) két vagy több CTC-ből álló csoportok. lehetnek homotípusosak, amikor kizárólag CTC-kből állnak, de tartalmazhatnak különböző stromasejteket, például rákhoz kapcsolódó fibroblasztokat vagy vérlemezkéket és immunsejteket (azaz heterotípusosak). Úgy tűnik, hogy a CTC-klaszterek (akár tartalmaznak leukocitákat, akár nem) nagyobb metasztatikus kapacitással rendelkeznek, mint az egyes CTC-k.
A CTC-k számos jellemzője mérhető: így a genetikai és epigenetikai jellemzők és a fehérjeszintek, ami segíthet az áttétek kialakulásában szerepet játszó folyamatok megértésében. A CTC mennyiségi értékelése jelezheti a tumorterhelést agresszív rákos betegeknél, mint azt primer tüdőrákos betegeknél bizonyították.
Korai rákdiagnózis
A CTC-kkel kapcsolatos korai kutatások nem vizsgálták hasznosságukat a korai stádiumú daganatok diagnosztizálásában, mivel úgy gondolták, hogy a CTC-k az előrehaladott stádiumú betegségekre jellemzőek. Ezt a hipotézist később elvetették, miután bebizonyosodott, hogy a nagyon korai rákos sejtek helyi intravaszkuláris inváziója akár több órán keresztül is fennáll. Ez a tulajdonság lehetővé teheti a CTC kimutatását a rák klinikai diagnózisa előtt.
A CTC-ket különböző daganatos megbetegedésekben mutatták ki: emlőrákban az I. stádiumú betegségben szenvedő betegek 20%-ánál, a II. stádiumú betegségben szenvedő betegek 26,8%-ánál és a III. stádiumú betegségben szenvedő betegek 26,7%-ánál; nem metasztatikus vastagbélrákban, beleértve az I. és II. stádiumú betegséget is; és a lokalizált prosztatarákos betegek több mint 50%-ánál.
A korai stádiumú, nem kissejtes tüdőrákban a CTC jelenléte a túlélés bizonyítottan kedvezőtlen prognosztikai előrejelzője. A hasnyálmirigy ductus adenokarcinómában szenvedő betegeket 75%-os érzékenységgel és 96,3%-os specificitással különbözteti meg a nem rákos hasnyálmirigybetegségben szenvedő betegektől. A CTC-pozitivitási pontszám (megfelelően definiálva) és a szérum prosztata-specifikus antigén szint együttese előre jelezte a klinikailag jelentős prosztatarák biopszián alapuló diagnózisát.
Mindezek az adatok alátámasztják a CTC hasznosságát a korai rákdiagnosztikában. Az áttétekkel, és így az agresszív tumorokkal való kapcsolatuk más (nem invazív vagy minimálisan invazív) biomarkerekkel szemben előnyt biztosít számukra az invazív tumorok korai azonosításában a jobb gyógyulási arányt biztosító terápiás beavatkozás érdekében.
Forrás:
