Mitokondriumok és időskori betegségek

A Nature folyóiratban szeptember 24-én jelent meg a Köln székhelyű Max Planck Institute for Biology of Ageing kutatóinak tanulmánya, amelyben arról számoltak be, hogy a ribonukleotidok mitokondriális DNS-be (mtDNS) történő beépülése gyulladásos kaszkádot képes elindítani. A mitokondriumok anyagcsere- és jelzőszerepük révén járulnak hozzá a sejtek túléléséhez, működési zavaraik gyulladással, sejthalállal és különböző betegségekkel hozhatók összefüggésbe. A “mitokondriális szemét” eltávolításának folyamata potenciálisan meghosszabbíthatja a mitokondriumok, a sejtek, a szövetek egészséges működését, és meghosszabbíthatja az emberi élettartamot.

A mostani kutatási eredmények szerint a cGAS-STING-TBK1 útvonalon keresztüli veleszületett immunaktiváció a sejtet rövid távú védekezési helyzetből krónikus riasztási állapotba helyezheti. A cGAS-STING aktivitás autoimmun és gyulladásos betegségekhez kapcsolódik, és hozzájárul a szeneszcenciához és az öregedéshez, összekapcsolva az immunjelzést a szöveti hanyatlással. Az öregedő sejtek ezután egy olyan fenotípust vesznek fel, amely fenntartja a gyulladást, és megzavarhatja a helyi szöveti funkciót. A cGAS-STING által kiváltott gyulladást az öregedéssel összefüggő neurodegenerációban is leírták, összekapcsolva a veleszületett immunválaszokat az idegrendszer sérülékenységével.

A mitokondriumok működésükhöz nukleotid építőelemekre támaszkodnak: a ribonukleotid-trifoszfátok (rNTP-k) és a dezoxiribonukleotid-trifoszfátok (dNTP-k) az RNS és a DNS építőkövei. Az ATP, amely számos sejtfolyamat elsődleges energiaforrása, az rNTP egyik formája, amely, akárcsak a GTP, jelentős szerepet tölt be a sejtek szignalizációs útvonalakban. A DNS-polimeráz dNTP-ket használ a DNS új szálainak felépítéséhez és javításához a replikáció során.

Továbbra is kérdések merülnek fel azzal kapcsolatban, hogy a nukleotid egyensúlyhiány hogyan változtathatja meg az mtDNS-t, és hogy az ilyen változásoknak van-e konkrét élettani jelentősége az öregedés során.

A mostani kutatás során a szerzők annak meghatározására terveztek kísérleteket, hogy a nukleotid egyensúlyhiány hogyan befolyásolhatja az mtDNS integritását és az immunrendszer szignalizációját. Ehhez olyan egér modellszervezeteket használtak fel, amelyek különböző csoportjai vad típusú és MGME1-hiányos állatokat tartalmaztak, ezeket különböző életkorokban vizsgálták. Az MGME1 egy olyan enzim, amely segít fenntartani a mitokondriális genom integritását azáltal, hogy specifikus javításokat végez az mtDNS replikációja és javítása során. A tanulmány eredményei szerint a növekvő rNTP/dNTP arány MGME1-hiány fellépésével és gyulladás kialakulásával járt együtt.

Az MGME1-hiányos sejtekben a metabolitmérések magasabb rNTP/dNTP arányt mutatnak. A mitokondriális YME1L enzim további elvesztése és az 5-fluorouracil expozíció hasonló eltolódásokat eredményezett. Az irradiációval vagy gyógyszeres kezeléssel létrehozott szeneszcens humán fibroblasztok szintén magasabb rNTP/dNTP arányt mutattak. Az idős egérszövetek, beleértve a vesét, a májat, a szívet és a lépet, magasabb arányokat mutattak, mint a fiatal szövetek.

Az adatok birtokában a kutatók manipulálni kezdték az rNTP/dNTP arányt, ami megváltoztatta a gyulladásos kimeneteleket. A SAMHD1 csökkentése, amely növeli a dNTP készleteket, csökkentette a cGAS-STING aktivációt az MGME1-hiányos sejtekben. A szeneszcens sejtek dezoxiribonukleozidokkal történő kiegészítése, amely növeli az intracelluláris dNTP készleteket, szintén csökkentette a cGAS-STING-hez kapcsolódó gyulladásos génexpressziót.

Az eredmények arra utalnak, hogy a ribonukleotidok felhalmozódása az mtDNS-ben az öregedés és a szeneszcencia során táplálja a cGAS-STING által kiváltott gyulladásos válaszokat, ami kihat többek között a vese betegségeire, a neurodegenerációra és a daganatos betegségekre is. Az mtDNS-ből hiányzik minden ismert nukleotid-kiegyenlítő mechanizmus - nem mintha nem létezhetne, hanem ilyen célú útvonalakat a tudomány még nem írt le.  

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Mitochondrial building block balance linked to age-related inflammation

Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation

Irodalmi hivatkozás:

Amir Bahat et al, Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09541-7