Mitokondriumok re-energetizálása az Alzheimer-kór kezelésében

Az Advanced Science folyóiratban január 18-án jelent meg a Scripps Research Institute kutatóinak cikke, amelyben kimutatták, hogy az Alzheimer-kórban bekövetkező szinaptikus károsodást a neuronok energiatermelő képességének csökkenése okozza. A kutatók azonban itt nem álltak meg, hanem felderítették a jelenség molekuláris folyamatának hátterét, és egy mitokondriumok re-energetizálására alkalmas megoldást is találtak, amellyel Alzheimer-kóros betegekből származó idegsejt-modelleken a károsodott szinapszisok háromnegyedét képesek voltak helyreállítani.

Az agyban működő idegsejtek óriási mennyiségű energiát igényelnek a túléléshez és a más idegsejtekkel való kommunikációhoz szükséges kapcsolataik fenntartásához. Alzheimer-kórban az energiatermelés képessége sérül, és az idegsejtek közötti kapcsolatok (szinapszisok) végül szétesnek és elsorvadnak, ami az új emlékek elhalványulását okozza.

A mostani vizsgálatban a Scripps kutatócsoportja azonosította azokat az energetikai jellegű folyamatokat, amelyek a betegség során meghibásodnak, majd neurodegenerációhoz vezetnek. A mitokondriumokban - a sejt fő energiatermelő egységeiben - fellépő hibás működést végül egy kismolekulás hatóanyaggal kezelve a kutatók kimutatták, hogy számos idegsejt-idegsejt kapcsolat sikeresen helyreállítható az Alzheimer-kóros betegek őssejtjeiből származó idegsejtmodellekben. Ezek az eredmények rávilágítanak arra, hogy a mitokondriális anyagcsere javítása ígéretes terápiás célpont lehet az Alzheimer-kór és az ahhoz kapcsolódó rendellenességek, például a memóriazavarok kezelésére.

A vizsgálat során a kutatást vezető Stuart Lipton és csapata izotópjelöléses metabolikus fluxusvizsgálatok során egy blokkra bukkant a citrátkör (Szent-Györgyi-Krebs-ciklus, trikarbonsav-ciklus; TCA) egyik fontos lépcsőjénél, (α-ketoglutarát-dehidrogenáz (αKGDH)/szukcinil koenzim-A szintézis), amelyben az α-ketoglutarát szukcináttá metabolizálódik. Itt a nitrogén (N) és az oxigén (O) atomok kén (S) atomhoz történő rendellenes kötődése játszódik le, és mindez együttesen egy diszfunkcionális “SNO”-tagot viselő enzimet hoz létre. Ezt a reakciót S-nitrozilációnak nevezik, és a kutatócsoport kimutatta, hogy az Alzheimer-kór agyi neuronjaiban ez a reakció nem elvétve játszódik le, hanem valóságos “SNO-viharról” beszélhetünk. Lipton és munkatársai eredetileg úgy fedezték fel az enzimeken lévő “SNO” tagot, hogy Alzheimer-kóros, elhunyt emberekből származó agyszöveteket hasonlítottak össze más okból elhalálozott emberek agyszöveteivel. A kutatók ezt követően bőrbiopsziából nyert őssejtekből idegsejteket hoztak létre, majd több anyagcsereút-jelölő és oxigénmérő készülék segítségével kiszámították a sejtek energiatermelését, és jelentős elmaradást azonosítottak az Alzheimer-kóros idegsejtekben a kontroll csoport értékeihez képest.

A kutatók megállapították, hogy az S-nitroziláció hatására az idegsejtekben megszakadt a Szent-Györgyi-Krebs-ciklus, az a mitokondriumokban zajló sejtfolyamat, amely a szervezet létfontosságú molekuláris energiaforrásának, az ATP-nek a döntő részét termeli. A kutatók azt feltételezték, hogy ha a hiányzó szukcinátmolekulák egy részét pótolni tudják, akkor képesek lehetnek helyreállítani az energiatermelést - lényegében berúgni az elakadt mitokondriális Szent-Györgyi-Krebs-ciklus motorját. Mivel a szukcinát nem könnyen jut be vagy ki a sejtekbe, olyan analógot használtak, amely jobban át tudott jutni az idegsejtek membránjain. A stratégia bevált, és a kezelés a károsodott szinapszisok akár háromnegyedét is helyreállította a modellben, miközben megakadályozta a további hanyatlást, azaz újabb szinapszisok szétesését.

”A szukcinát sajnos egyáltalán nem olyan vegyület, amelyet az emberek már holnaptól kezelésként szedhetnének, de ez az elvi bizonyíték arra, hogy a Szent-Györgyi-Krebs-ciklust újra be lehet indítani” - nyilatkozta Lipton. “A tanulmány szépsége az, hogy a kezelés működőképességét Alzheimer-kóros betegekből származó élő idegsejteken is ki tudtuk mutatni, de még mindig ki kell találnunk egy sokkal jobb vegyületet ahhoz, hogy hatékony, emberek számára is szedhető gyógyszert fejlesszünk ki.”

Lipton az FDA által az Alzheimer-kórra jóváhagyott gyógyszerek - például a memantin hatóanyagú Namenda - kifejlesztésében szerzett tapasztalatokat, és elismeri, hogy ezen a ponton még sokkal több munkára van szükség ahhoz, hogy egy biztonságosan és hatásosan használható készítményt hozhassanak létre. Laboratóriuma továbbra is a mitokondriális Szent-Györgyi-Krebs-ciklust, mint ígéretes terápiás célpontot fogja vizsgálni abban a reményben, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél helyre tudják állítani a szinapszisokat a betegség progressziójának megállapítása és a kognitív funkciók javítása érdekében.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Re-energizing mitochondria to treat Alzheimer's disease

Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons

Irodalmi hivatkozás:

Alexander Y. Andreyev et al, Metabolic Bypass Rescues Aberrant S‐nitrosylation‐Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer's Disease Human Neurons, Advanced Science (2024). DOI: 10.1002/advs.202306469