Egy ritka, kombinált mutáció véd az Alzheimer-kór ellen

A Cell folyóiratban december 11-én jelent meg a Washington University School of Medicine (St. Louis, Missouri, USA) kutatóinak cikke, amelyben az Alzheimer-kórban kialakuló demencia megelőzésének egy új módjáról számoltak be egy híres, meglehetősen különös, egyedi eset fényében. Az Alzheimer-kór generációk óta sújt egy népes kolumbiai családot, ráadásul a családtagok körülbelül felénél életük virágkorában alakul ki a betegség. A család egyik nőtagjának, a bogotái Aliria Rosa Piedrahita de Villegas asszonynak azonban kivételes módon sikerült elkerülnie a betegséget: annak ellenére, hogy örökölte azt a genetikai rendellenességet, amely miatt rokonai már 40-es éveikben demenciában szenvedtek, kognitív szempontból egészséges maradt még a 70-es éveiben is. Aliria 2016-ban Bostonba repült, ahol amerikai kutatók megvizsgálták az agyát, vérét, és feltérképezték a genomját, hogy kiderítsék a titkot. Halála után a patológusok és a neurológusok a Harvardon közelebbről is megvizsgálhatták agyszöveteit. Végül 77 évesen halt meg 2020-ban, áttétes bőrrákban, de esetét azóta már rengetegen vizsgálták, és sokáig rejtély maradt, hogyan élhetett meg szellemi frissességben ilyen magas életkort.

A most közölt cikkben a kutatói úgy vélik, rájöttek, hogy miért. Arról már egy 2019-es tanulmányban is beszámoltak, hogy rokonaitól eltérően a nő az APOE gén egy ritka változatának, az úgynevezett Christchurch-mutációnak (APOE3ch) két példányát hordozta. Vizsgálataik során a kutatók génmódosított egerekben kimutatták, hogy a Christchurch-mutáció megszakítja a kapcsolatot az Alzheimer-kór korai szakasza (amikor az amiloid-béta fehérje felhalmozódik az agyban) és a késői szakasz (amikor a tau fehérje is akkumulálódik és a kognitív hanyatlás beindul) között. A betegnél azt figyelték meg, hogy kognitív funkciói évtizedeken keresztül érintetlenek maradtak még akkor is, amikor az agyában már igen nagy mennyiségben volt kimutatható az amiloid-béta. Ezen eredmények alapján a kutatók egy új megközelítést javasolnak az Alzheimer-kór prevenciójára.

“Minden egyes újabb potenciális védőfaktor nagyon érdekes lehet számunkra, mert új információmorzsákat adnak a betegség rejtélyes működésével kapcsolatban” - nyilatkozta a cikk egyik szerzője, Dr. David M. Holtzman. “Ahogy az emberek idősödnek, sokaknál kezd kialakulni némi amiloid felhalmozódás az agyban, ennek ellenére kezdetben kognitív funkcióik normálisak maradnak. Sok év elteltével azonban az amiloid lerakódás a tau fehérje felhalmozódásához kezd vezetni. Amikor ez megtörténik, viszonylag rövid időn belül kognitív károsodás következik be. Ha megtaláljuk a módját annak, hogy utánozzuk az APOE Christchurch mutáció hatását, akkor talán képesek leszünk megállítani a betegség progresszióját azoknál a betegeknél is, akik ráléptek a demencia felé vezető útra, és állapotuk hamarosan rosszabbodna.”

Az Alzheimer-kór körülbelül 30 év alatt alakul ki. Az első szakasz körülbelül két évtizeden át csendesen, észrevétlenül zajlik: az amiloid-béta fehérje lassan halmozódik fel az agyban anélkül, hogy a kognitív funkciókra káros hatással lenne. Amikor azonban az amiloid szintje elér egy átbillenési pontot, elindul a második fázis, amely több, egymással összefüggő destruktív folyamatot foglal magában: a tau protein csomókat képez, amelyek szétterjednek az agyban, az agyi anyagcsere lelassul, és az agy zsugorodni kezd, a betegeknél pedig memória- és kognitív problémák jelentkeznek. A betegség az Alzheimer-kór genetikai és nem genetikai eredetű formáiban szenvedő embereknél ugyanezt a mintát követi.

A kolumbiai családok vizsgálata azért igen jelentős, mert nagy részük a preszenilin-1 (PSEN1) gén egy olyan mutációját (E280A) hordozza, ami miatt az agyban már a 20-as éveiktől kezdve igen sok amiloid halmozódik fel. A mutációt hordozó személyeknél az amiloid olyan gyorsan akkumulálódik, hogy relatíve fiatalon elérik ezt az átbillenési pontot, és a középkorú, 40-es éveikben járó betegeknél már megjelennek a kognitív hanyatlás jelei.

“Az Alzheimer-kór esetében az egyik legfontosabb megválaszolatlan kérdés a mai napig az, hogy az amiloid-béta felhalmozódása miért vezet a tau-patológia kialakulásához” - fejtette ki Holtzman. “Az általunk vizsgált női beteg esete nagyon-nagyon szokatlan volt abban a tekintetben, hogy az amiloid patológia egyértelmű volt, ennek ellenére a tau patológia alacsony szinten maradt, és csak nagyon enyhe kognitív tünetei voltak, amelyek ráadásul igen későn jelentkeztek. Ez azt sugallta számunkra, hogy szervezete az amiloid és a tau közötti kapcsolatra utaló nyomokat hordozhat.”

Egy 2019-ben publikált vizsgálat már kimutatta azt, hogy a preszenilin-1 mutációja mellett a nő az APOE gén mindkét példányában hordozta a Christchurch-mutációt. Mivel azonban ő volt eddig a világon az egyetlen ember, akinél a genetikai mutációknak ezt a különleges kombinációját kimutatták, nem állt rendelkezésre elegendő adat annak bizonyítására, hogy a Christchurch-mutáció volt felelős a nő Alzheimer-kórral szembeni figyelemre méltó ellenállóképességéért.

A rejtély megoldásához Holtzman és a mostani cikk első szerzője, Yun Chen genetikailag módosított egereket kezdett el vizsgálni. Olyan egerekkel kezdtek el foglalkozni, amelyek genetikailag hajlamosak voltak az amiloid túltermelésére, és génmódosítással elérték, hogy a Christchurch-mutációval rendelkező emberi APOE-gént hordozzák. Ezután egy parányi mennyiségű emberi tau fehérjét fecskendeztek az egerek agyába. Normális esetben a tau bevitele az amiloidtól már hemzsegő agyba olyan kóros folyamatot indít el, amelyben a tau az injekció beadásának helyén aggregátumokat képez, majd ezek a csomók az agy más részeire is átterjednek. A Christchurch-mutációval rendelkező egereknél azonban ez nem történt meg. A kolumbiai nőhöz hasonlóan az egereknél a már meglévő, kiterjedt amiloid plakkok ellenére a vártnál sokkal kisebb mértékű tau-patológia alakult ki.

A kutatók a további vizsgálatok során arra jöttek rá, hogy a kulcsfontosságú különbség a mikrogliának (az agy hulladékot ártalmatlanító sejtjeinek) az aktivitási szintjében rejlik. A mikroglia általában az amiloid plakkok köré csoportosul, ám az APOE Christchurch mutációval rendelkező egerekben az amiloid plakkokat körülvevő mikroglia heves aktivációja következett be, és a mikroglia sejtjei hiperhatékonyan kezdték bekebelezni, elfogyasztani és ártalmatlanítani a tau aggregátumokat.

“Ezek az aktivált mikroglia sejtek bekebelezik a tau fehérjét és le is bontják azt, még mielőtt a tau-patológia képes lenne a szomszédos sejtekre átterjedni” - mondta Holtzman. “Ez blokkolja a downstream folyamat nagy részét, ugyanis tau-patológia nélkül nincs neurodegeneráció, valamint atrófia és kognitív problémák sem jelentkeznek. Ha valahogy utánozni tudnánk ennek az igen ritka mutációnak a hatásmechanizmusát, akkor talán képesek lehetnénk a felhalmozódott amiloid-béta plakkok következményeit semlegesíteni, vagy legalábbis a további káros hatásokat jelentősen csökkenteni, és igen sok embert megvédhetnénk a súlyos kognitív károsodás kialakulásától.”

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Clues to preventing Alzheimer's come from patient who evaded disease, despite genetics

APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread

Irodalmi hivatkozás:

Yun Chen et al, APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.11.029