Az amiloid-béta lerakódás visszafordítása

A Science Signaling folyóiratban július 11-én jelent meg a Shanghai székhelyű Fudan University kutatóinak cikke, amelyben állati modellszervezetekben egy ioncsatorna fehérje és kináz adagolásával sikerült megakadályozniuk az Alzheimer-kór egyik fő jellegzetességének számító amiloid-béta felhalmozódást az agyban. A Zhang professzor és munkatársai által vizsgált TRPM7 (transient recep­tor potential melastatin channel, 7-es altípus) csatorna egy speciális átjáró az idegsejtek membránjában, amely lehetővé teszi a töltéssel rendelkező ionok átjutását az extracelluláris térből és a sejt belseje között. A TRPM7 csatorna a kétértékű kationok, például a Zn²⁺, Mg²⁺ és Ca²⁺ felvételében vesz részt. Az ioncsatorna tehát hozzájárul a neuronok szempontjából kritikus fontosságú aktivitások, például az ingerelhetőség, a plaszticitás és a sejtek anyagcseréjének szabályozásához.

A TRPM7 azonban egy kettős funkciójú fehérje, amely egyszerre működik ioncsatornaként és kinázként. Bármilyen nehéz is elképzelni, az idegmembrán e komplex alkotóeleme egyben egy olyan enzim, amely a nagy energiatartalmú foszfátcsoportok átvitelét katalizálja a potens ATP-molekulákból a TRPM7-et érintő tevékenységek ellátása céljából. A TRPM7 ioncsatornák hibás működése nemcsak az Alzheimer-kórral, hanem számos más neurodegeneratív betegséggel is összefüggésbe hozható.

A kutatócsoport a most megjelent tanulmány egyik fejezetében emberi agyszövetet vizsgálva felfigyelt arra, hogy a TRPM7 fehérje mennyisége az egészséges mintákkal összehasonlítva jelentősen kisebb volt az Alzheimer-kórban szenvedő betegekből származó post mortem agymintákban és az amiloid-β által kiváltott patológiás tünetekkel érintett két különböző egérmodellből származó mintákban is. A kutatás során megerősítést nyert, hogy a TRPM7 ioncsatorna aktivitásának gyengülése, elvesztése Alzheimer-kórban hozzájárul a toxikus amiloidfehérjék felhalmozódásához.

A sanghaji kutatók azonban nem csak azt mutatták ki, hogy a TRPM7 mennyisége csökken az Alzheimer-kór progressziója során, hanem egér modellszervezeteken végzett kísérletsorozatukban fordított arányosságot figyeltek meg: a TRPM7 mennyiségének csökkenés a sejtmembránokban az amiloid-β felhalmozódásával járt. Mivel a kutatók tisztában voltak azzal, hogy a TRPM7 egy kettős funkciójú fehérje (ioncsatorna és kináz), egy rendkívül egyszerű kérdést tettek fel: mi lenne, ha az állatok egyik csoportjában növelnénk a teljes hosszúságú TRPM7 - ioncsatorna és kináz - mennyiségét, a másik csoportot pedig csak a molekula kináz részével látnánk el?

Idős egerek egy olyan csoportjában, amelynek agyszövete kifejezetten sok amiloid-bétát tartalmazott, a kutatók a teljes hosszúságú TRPM7 mennyiségének növelésével képesek voltak helyreállítani az egerek szinapszisképződését és kognitív funkcióit.

A molekula kináz része M7CK néven ismert, ennek mennyiségét fiatalabb állatokban növelték meg. Az eredmények szerint a kináz közvetlenül aktivált egy olyan kaszkádot, amelyben az MMP14 proteáz elősegítette az amiloid-β lebontását és kiürülését.

A fenti eredmények azt jelentik, hogy a kínai kutatók - legalábbis a laboratóriumban, állati modellszervezetekben - megtalálta a módját annak, hogy az egerek egyik csoportjában helyreállítsák a szinaptikus aktivitást és a kognitív funkciókat, a másikban pedig sikeresen távolították el a toxikus amiloid-béta molekulákat.

"Azt találtuk, hogy a TRPM7 kináz aktivitása fontos az amiloid-β lebontásának serkentéséhez" - számolt be az eredményekről Zhang. "A TRPM7 expressziója csökkent az Alzheimer-kóros betegek hippokampusz szövetmintáiban és az Alzheimer-kór kétféle egérmodelljében. Egerek hippokampusz-neuronjainak tenyészeteiben a teljes hosszúságú TRPM7 vagy funkcionális kinázdoménjének, az M7CK-nek az overexpressziója megakadályozta az exogén amiloid-béta által kiváltott szinapszisvesztést".

Az M7CK overexpressziója sikeresen tartotta meg a kognitív funkciókat a tünetmentes fiatal egerekben, valamint helyreállította a szinapszisképződést és a kognitív funkciókat az idős egerekben.

A fenti eredmények a közelmúlt legfontosabb felfedezéseinek tűnnek az Alzheimer-kórral kapcsolatos élettani kutatások területén, azonban a kutatók óvatosságra intenek. Ennek oka, hogy még ma sem tisztázott teljesen, hogy az amiloid plakkok okozzák-e a betegséget (az amiloid hipotézis támogatói szerint igen, de nem véletlenül csak hipotézisről beszélünk mind a mai napig). Bár egyértelműen toxikus hatásúak az agyra nézve, egyáltalán nem biztos, hogy a plakkok kialakulása nem csak következménye-e egy bonyolultabb, még felfedezésre váró patologikus eseménysornak. És ott van még a tau fehérjék problémája is: ez a fehérje is képez az agyban oldhatatlan szálakat, amelyek neurofibrilláris csomók formájában halmozódnak fel. Ahogy egyes tudósok azt állítják, hogy az amiloid-béta plakkok a betegség lehetséges okozói, másik csoportjuk a tau mellett érvel.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Scientists reverse Alzheimer's plaque formation in animal models by boosting activity of key ion channel

TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease

Irodalmi hivatkozás:

Shimeng Zhang et al, TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer's disease, Science Signaling (2023). DOI: 10.1126/scisignal.ade6325