Alzheimer-kór: új ötlet a tau-kötegek kialakulása ellen

A Science Advances folyóiratban július 14-én jelent meg a Massachusetts Institute of Technology (MIT) kutatóinak cikke, amelyben azt a kérdést járták körül, hogyan alakulnak ki az Alzheimer-kór egyik legjellemzőbb tünetének számító tau-kötegek, ráadásul eredményeik alapján egy új gyógyszercélpontot is sikerült azonosítaniuk, egyelőre ötlet szintjén.

Több neurodegeneratív betegségben, így az Alzheimer-kórban is megfigyelhető a tau fehérjék szálszerű összetapadása (fibrillumok képződése), ami összegubancolódott kötegek kialakulásához vezet. A mostani vizsgálatban az MIT kutatói arra jöttek rá, hogy a tau fehérje egyik szegmense sokkal flexibilisebb, mint azt korábban gondolták, és ez lehetővé teszi, hogy a fehérjeszálak változatos térbeli alakzatokat vegyenek fel. Azt is sikerült kimutatni, hogy ha a tau-fibrillumok végei hiányoznak, sokkal könnyebben alakulnak ki nagyobb kötegek.

“Ez a hasítás pedig az Alzheimer-kór kialakulásának igen korai szakaszában már megtörténik, felgyorsítva a fibrillumok aggregációját, ami egyáltalán nem kívánatos jelenség” - nyilatkozta Mei Hong, az MIT cikk első szerzője. A kutatóknak a vizsgálatok során sikerült meghatározniuk egy olyan szakasz aminosav-sorrendjét, amely egyrészt segít a fehérjének különböző irányokba hajlongani, másrészt viszont pont ezért kiváló gyógyszercélpont lehet, amelyet célba véve megakadályozhatóvá válhat az aggregátumok kialakulása.

Az egészséges agyban a tau-fehérjék a mikrotubulusokhoz kötődnek, és stabilizálják azokat. A tau négy ismétlődő alegységet tartalmaz, amelyek csak kis mértékben különböznek egymástól (R1, R2, R3 és R4). Alzheimer-kórban és egyéb neurodegeneratív betegségekben azonban a tau abnormális, torzult formái fonalszerű filamentumokat alakítanak, amelyek összetapadva, aggregálódva kötegeket hoznak létre az agyban. Korábban a tau-fehérjék tanulmányozása azért volt nehéz, mert ezek a fehérjék inherensen igen rendetlen struktúrájúak. Az MIT vizsgálatában nukleáris mágneses rezonanciát (NMR-t) használtak a szerkezetek jobb megismeréséhez. Először a tau fehérje központi magjára koncentráltak, ahol összehajtogatott fehérjeszálak, úgynevezett béta lapok egy meglehetősen merev, rigid struktúrát alkotnak. Ezt a magot hajlékony szegmensek veszik körül, és bár ezek pontos szerkezete egyelőre feltáratlan, a kutatók elektronmikroszkóppal megállapították, hogy összességében egy “bolyhos burkot” (fuzzy coat) alkotnak a mag körül.

A következő kérdés az volt, hogy mi történik akkor, ha ezek a végső szegmensek leszakadnak, ami Alzheimer-kórban igen gyakori. Ezért a kutatók lehasították ezeket, majd NMR képalkotó módszerrel érdeklődve figyelték a térszerkezeti változásokat. Gyorsan kiderült, hogy a hajlékony, laza szegmensek nélkül a rigid központi magok sokkal könnyebben tapadnak össze, alakítanak ki filamentumokat. Ez arra utal, hogy a “bolyhos burok” egyik funkciója pont az aggregáció megelőzése, ami protektív hatást jelent a neurodegeneratív betegségek több típusa ellen.

Megfigyelték továbbá azt is, hogy a központi mag jelentős részét adó R3 alegység önmagában is nagyon merev szerkezetű, a másik részét alkotó R2 viszont flexibilisebb, és különböző konformációkat vehet fel az eltérő környezeti hatásoknak, például a hőmérsékletnek a hatására.

“Ezek a megfigyelések arra mutatnak rá, hogy a környezet molekuláris szinten is milyen hatással van a tau formájára, alakjára, hasonlóképpen ahhoz, mint amikor a kaméleon a színét változtatja a környezetnek megfelelően. A hőmérséklet kis mértékű változása is elegendő ahhoz, hogy a térszerkezet megváltozzon, ami ritkán tapasztalható jelenség a funkcionális rendszerekben” - nyilatkozta Dr. Roland Riek, az ETH Zürich alkalmazott élettudományi iskolájának vezetője.

Eltérő körülmények között tehát az R2 alegység egyenes, vagy hajlott, zsanérszerű formát is felvehet, ezt a hajlékonyságot pedig egy hat aminosav hosszúságú szakasz okozza. A kutatók ötlete, hogy ezt a szakaszt kismolekulás hatóanyagokkal megcélozva lehetne megakadályozni a “ragadósság” kialakulását, vagyis vagy megelőzni a nagyobb aggregátumok képződését, vagy szétbontani a már összeragadt fehérjéket.

A kutatók most azt vizsgálják, képesek-e olyan térszerkezetű tau-molekulákat létrehozni, amelyek a lehető leginkább megfelelnek az Alzheimer-kórban és más neurodegeneratív betegségekben szenvedő betegek agyából vett tau-konformációknak, hogy ezeken tesztelhessék majd elképzelésük működőképességét.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

New study shows truncated versions of Tau protein more likely to form sticky filaments in brains of Alzheimer's patients

Amyloid fibril structures of tau: Conformational plasticity of the second microtubule-binding repeat

Irodalmi hivatkozás:

Nadia El Mammeri et al., Amyloid fibril structures of tau: Conformational plasticity of the second microtubule-binding repeat. Sci. Adv. 9, eadh4731(2023). DOI:10.1126/sciadv.adh4731