Új biomarker és terápia demielinizációval járó kórképekben

A Texas Children’s Hospital és a Baylor College of Medicine kutatói a Cell Metabolism-ban megjelent cikkükben arról számoltak be, hogy sikerült áttörést elérniük a demielinizáció okainak felderítésében, ami egy új biomarker és egy új kezelési mód kifejlesztését is lehetővé tette.

Az idegsejtek közötti gyors kommunikációt biztosító mielinhüvely degenerációja több betegségnek (sclerosis multiplex és egyéb neurodegeneratív betegségek, például Alzheimer-kór, Huntington-kór járulékos tünete) is fontos patologikus elváltozása. Mindezidáig azonban kevés ismeretünk volt arról, hogy a demielinizáció egészen pontosan milyen molekuláris lépéseken keresztül vezet el a gliasejtek és a neuronok pusztulásához. A mostani vizsgálatban a kutatók azt fedezték fel, hogy a mielin lebomlása igen hosszú láncú aminosavak (VLCFA; very long-chain fatty acids) és S1P (szfingozin 1-foszfát) akkumulációjával jár, ami az agysejteket károsító autoimmun válaszreakciót vált ki. Ezt követően sikerült azt is kimutatni, hogy a VLCFA és S1P szintjének csökkentésével szinergisztikus hatású javulás érhető el sclerosis multiplexes állati modellszervezetekben. Ezt ráadásul már létező, ismert gyógyszerek felhasználásával is el lehet érni, mint amilyen a bezafibrát és a fingolimod, ami az SM-betegek számára egy új terápiás opciót jelenthet.

A vizsgálat egyik vezetője, Hugo J. Bellen és kutatócsoportja egy korábbi vizsgálatban már kimutatta, hogy az ACOX1 gén egyik változata rövidebb élettartamot, idegi és motoros diszfunkciót okoz, valamint a neuronok és a gliasejtek pusztulását eredményezi. Az ACOX1 gén pedig egy olyan enzimet kódol, amely az igen hosszú láncú zsírsavak (VLCFA) lebontásáért felelős. Ebben a vizsgálatban a kutatók azt szerették volna feltárni, hogy ennek az enzimnek a hiánya milyen molekuláris lépéseken keresztül vezet a neuronok és a gliasejtek pusztulásához. A VLCFA frakció a szervezet teljes zsírsavprofilján belül csak egy igen kis részt képvisel, viszont az idegsejteket körülvevő membránokban nagy mennyiségben található meg, ahol a VLCFA-ceramid koncentrációja 10-szer nagyobb, mint más sejtmembránokban. A VLCFA molekulákat hosszú láncú zsírsavakból az ELOVL zsírsav-elongáz enzim állítja elő, és az ACOX1 gén által kódolt enzim konvertálja vissza rövidebb láncú molekulákká. A Bellen laboratóriumában dolgozó Hyunglok Chung mutatta ki először, hogy az ACOX1 enzim hiányából fakadó mielotoxikus hatás elnyomható az ELOVL enzimet kódoló gén kiütésével, amit bezafibráttal, egy lipidszint-csökkentő készítmény alkalmazásával lehet elérni. Ezek a megfigyelések tovább erősítették azt a hipotézist, hogy a VLCFA akkumulálódása ártalmas hatással van az idegsejtekre.

Chung és munkatársai ezt követően azt is megvizsgálták, hogy a megnövekedett koncentrációban jelen lévő VLCFA a gliasejtekben hogyan befolyásolta más zsírsavak metabolizmusát. Tömegspektrometriás elemzések során úgy találták, hogy két intermedier lipidmolekula-típus (VL-ceramides; igen hosszú láncú ceramidok és S1P; szfingozin-1-foszfát) mennyisége ezekben a sejtekben jelentősen megemelkedett. A további vizsgálatok során sikerült kimutatni, hogy a felesleges S1P a neuronokhoz szállítódik, ami mind a gliasejtek, mind a neuronok esetében hibás működést és degenerációt okoz. ACOX1 hiányos állati modellszervezetekben kimutatható volt, hogy a fingolimoddal történő kezelés az életképességet és a neuronfunkciókat azonnal és drasztikusan javította, valamint késleltette a neurodegenerációt. A fingolimod az SM kezelésében is használt készítmény, amelynek ismert hatásmechanizmusa, hogy az S1P receptorokhoz kötődik és downregulálja azokat.

Ezek az adatok együttesen elegendő bizonyítékkal szolgáltak arra, hogy a VLCFA katabolizmus egyik fontos termékének, az S1P-nek az akkumulációja az alapvető oka a neuronok és gliasejtek pusztulásának az ACOX1 hiányos állati modellszervezetekben. Chung ezért azt vizsgálta meg, hogy a megemelkedett VLCFA szint milyen hatással van a szervezet immunválaszaira. Ehhez könnyen vizsgálható gyümölcslegyeket tanulmányozott, és azonnal felfigyelt az ACOX1-hiány következtében a fejen, szemeken, szárnyakon kialakuló sötét foltokra, márpedig a melanizáció ízeltlábúaknál egy gyakori, azonnali immunválasz, amelyet patogének vagy paraziták okozta fertőzés vált ki. Ebben az esetben a melanizáció autoimmun válaszra utalt.

Ezektől az eredményektől felbuzdulva a csapat ezután Dr. Hyun Kyoung Lee-vel, a Baylor Egyetem docensével és a Duncan NRI kutatójával együttműködve megvizsgálta a megemelkedett VLCFA és S1P szint szerepét az SM progressziójában gerinces modellszervezeteknél. Az SM tanulmányozására leggyakrabban használt gerinces modell a kísérleti autoimmun agyhártyagyulladásos modell (EAE; experimental autoimmune encephalomyelitis), amelyben az egerekbe mielint fecskendeznek, hogy az SM-hez hasonló patológiás elváltozásokat és immunválaszt idézzenek elő. Az eredmények szerint az egereknél a tünetek kialakulása előtti bezafibrát kezelés (a VLCFA szintézisét gátló lipidcsökkentő hatóanyag) lelassította az EAE progresszióját azáltal, hogy csökkentette a demielinizációt, a neuronok károsodását és az immunsejtek agyi infiltrációját.

Ezt követően a kutatók a VLCFA és az S1P szint csökkentésének lehetséges terápiás hatását vizsgálták sclerosis multiplexben: "Amikor a tünetek megjelenésekor fingolimoddal együtt alkalmaztuk a bezafibrátot, szinergikus javulást tapasztaltunk az EAE által kiváltott bénulás, illetve a motoros funkciók, valamint a demielinizáció és a neuronok túlélése terén. A két hatóanyag együttes hatása minden vizsgált paraméterben szignifikánsan jobb volt, mint monoterápiás alkalmazásuk esetében - ami arra utal, hogy a kombinált terápia hatékonyabb és jobb eredményeket kínál az SM-betegek számára" - tette hozzá Dr. Chung.

"Nagyon izgatottak vagyunk e tanulmány lehetséges klinikai következményei miatt, nemcsak az SM-betegek kezelésében, hanem más neurodegeneratív állapotok esetében is, amelyek demielinizációval, a lipidanyagcsere zavarával és neuroinflammációval járnak együtt" - foglalta össze a vizsgálat kimenetelét Dr. Bellen.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Very-long-chain fatty acids induce glial-derived sphingosine-1-phosphate synthesis, secretion, and neuroinflammation

Study reveals a novel biomarker, potentially improved therapy for MS and related neurodegenerative disorders

Irodalmi hivatkozás:

Hyung-lok Chung et al, Very-long-chain fatty acids induce glial-derived sphingosine-1-phosphate synthesis, secretion, and neuroinflammation, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.03.022