Natalizumab adagolás sclerosis multiplexben

Dr. John Foley (Rocky Mountain MS Clinic, Salt Lake City, Utah) és munkatársainak a Lancet Neurology-ban 2022. április 25-én megjelent tanulmánya szerint a relabáló-remittáló sclerosis multiplex (RRMS) miatt a négy hetenkénti (Q4W) natalizumab (Tysabri, Biogen) kezelés mellett stabilizálódott betegeknél biztonságosan át lehet váltani a gyógyszer 6 hetenkénti (Q6W) adagolására anélkül, hogy a hatásosság klinikailag jelentősen csökkenne. A 6 hetenkénti (Q6W) adagolás mellett remélhetőleg csökkenni fog a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) kockázata.

A kétféle adagolás haszna összemérhető

A natalizumab adása négy hetenkénti 300 mg-os intavénás adagban javasolt. A Fázis IIIb NOVA vizsgálatban 22 ország 89 sclerosis multiplex centrumában 499 betegen összehasonlították a 4 hetenként, illetve a 6 hetenként alkalmazott natalizumab biztonságosságát és hatásosságát. A Q4W adagolás mellett legalább egy évig kiújulásmentesen maradt betegek közül 251-nél Q6W adagolásra váltottak, 248 beteg maradt a 4 hetenkénti (Q4W) adagolásnál. A vizsgálat elsődleges végpontja a 72 hétnél újonnan megjelent, vagy újonnan növekedésnek indult T2 hiperintenzív léziók száma volt azoknál a betegeknél, akik a nekik kijelölt dózisokból legalább egyet kaptak, legalább egy MRI vizsgálaton vettek részt, kiújultak, vagy ideggyógyászati vizsgálaton – ill. hatásossági vizsgálaton – estek át.

Az elsődlegesen felbecsülendő klinikai kérdés (estimand) az összes adatot tartalmazta – függetlenül attól, hogy a résztvevő maradt-e a számára kijelölt kezelésen. A másodlagos értékelésbe (estimand) a kezelés megszakítása utáni, a vizsgálat visszavonása utáni, illetve a hiányzó adatokat is besorolták. Az elsődleges analízis során kiderült, hogy 72 hétnél a Q6W csoportban számszerűleg több volt az újonnan keletkezett, vagy újonnan megnövekedett T2 hiperintenzív léziók száma a Q4W csoporthoz képest (átlagosan 0,20 vs 0,05 lézió, 4,24-szeres mennyiség, 95%CI 0,86-20,85, P=0,076). A különbség csak a másodlagos becsült értékelésnél vált szignifikánssá (léziók átlagos száma 0,31 vs 0,06, léziók átlagos mennyisége 4,9o3, 95%CI 1,05-23,20, P=0,044). Megjegyzendő, hogy ez a jelentős különbség elsősorban attól a két Q6W-s betegtől származik, akiknél „szokatlanul” nagyszámú lézió (25, vagy több) volt észlelhető. E két beteg közül az egyik JC-vírus szeropozitivitás miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. A másik betegnél pedig tüneteket nem okozó PML-t mutattak ki a vizsgálat befejezése után. E két beteg kivételével a betegeknek mindkét csoportban egyformán 0-, 1-, 2-, vagy több megnagyobbodott T2 hiperintenzív léziója volt és hasonlóan alakultak a másodlagos klinikai és MRI értékek is. A vizsgálók hozzátették, hogy a statisztikai különbségek (vagy azok hiánya) azért volt csak nagyon kicsi, mert a Q4W csoportban szereplőknél a betegség aktivitása a vártnál alacsonyabb volt, és a betegség általános aktivitását mindkét csoportban jól kézben tudták tartani.

Melyik stratégia előnyösebb?

Sem a mellékhatásokban, sem a súlyos mellékhatásokban nem volt különbség a két adagolás között – a natalizumab ismert biztonságossági profilja nem változott. A NOVA vizsgálat eredményei a TOUCH vizsgálat (Tysabri Outreach Unified Commitment to Health) eredményein alapultak, mely a natalizumab 6 hetenkénti adagolása során a PML jelentősen kisebb kockázatát észlelték a 4 heti adagoláshoz képest.

2022 márciusban azt is közölte a Biogen, hogy a natalizumab Summary of Products Charasteristics előiratát az EMA frissítette a NOVA vizsgálatban használt Q6W adagolás alapján, de egyedül a Q4W adagolási módszer maradt törzskönyvezve.

A tanulmányhoz fűzött kommentárjában Dr. Kerstin Hellwig (Department of Neurology, Catholic Clinic Bochum, Németország) elmondta, hogy a PML-ben megbetegedett személy alapos radiológiai kivizsgálása segítségével kiderülhetne, hogy a meghosszabbított adagolás PML leletei különböznek-e a standard adagolás mellett észlelhetőktől, vagy sem. A NOVA vizsgálat fontos üzenete az ideggyógyászok és a neuroradiológusok számára, hogy a meghosszabbított adagolás esetén is legyenek éberek, és ne vesszék szem elől a progresszív multifokális leukoencephalopathia keletkezésének lehetőségét.

Forrás:

Brooks M. Less frequent dosing with MS drug safe with no loss of efficacy. Medscape Medical News. May 05, 2022.

Foley JF, Defer G, Zhovtis Ryerson L, et al. Comparison of switching to 6-week dosing of natalizumab versus continuing with 4-week dosing in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (NOVA): a randomised, controlled, open-label, phase 3b trial. Lancet Neurology. Published April 25, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00143-0.

Hellwig K. Natalizumab for multiple sclerosis: the dilemma of NOVA. Lancet Neurology. Published April 25, 2022. DOI:https://doi.org/10.1016/S1474-4422(22)00170-3