Génterápiás eljárás transztiretin amiloidózis kezelésében

A New England Journal of Medicine folyóiratban szeptember 25-én jelent meg a University College London kutatóinak tanulmánya, amelyben arról számoltak be, hogy egyetlen, in vivo génterápia (nexiguran ziclumeran) infúziója gyors, nagyon jelentős mértékű és tartós csökkenést eredményezett a szérum transztiretin szintjében olyan örökletes transztiretin amiloidózis esetén, melyhez polineuropátia társul, és a betegség indikátorai a következő 24 hónapban nagyrészt stabilak maradtak vagy javulást mutattak.

A polineuropátiával járó örökletes transztiretin amiloidózis egy ritka, multiszisztémás, progresszív, rokkantosító hatású és halálos kimenetelű betegség, amelyet a hibásan feltekeredett transztiretin (TTR) fehérje lerakódása jellemez a perifériás idegekben. A véráramban a TTR egy négy részből álló fehérjekomplexként, vagy tetramerként áll össze, amely normálisan tiroxint és egy retinolkötő fehérjét szállít. A patogén variánsok viszont destabilizálják ezt a komplexet, és elősegítik monomerekre történő szétesését - ezt követően ezek a komponensek felhalmozódnak a szövetekben.

A betegség kezdetétől számított medián túlélés hat és 12 év között van, és változik a kezdeti életkor, a TTR variáns, a szív érintettsége és a kezelés megkezdésének gyorsasága függvényében. A jelenlegi kezelések ismételt, élethosszig tartó alkalmazást igényelnek, és nem mindig képesek megállítani a betegség progresszióját.

A most közölt tanulmányban a kutatók egy fázis I., egycsoportos, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a nexiguran ziclumeran biztonságosságának és farmakodinámiás tulajdonságainak felmérésére, valamint a neurológiai funkciókra gyakorolt hatásainak értékelésére. A vizsgálatba 36 olyan beteget vontak be, akiknek átlagos Neuropátiás Károsodási Pontszáma (Neuropathy Impairment Score) 31 volt. A kezelések négy helyszínen zajlottak Franciaországban, Új-Zélandon, Svédországban és az Egyesült Királyságban, átlagosan 27 hónapos követési idővel. Az elsődleges farmakodinámiás mérőszám a szérum TTR szint volt.

Egyetlen infúzió gyors és alapos csökkenést eredményezett a szérum transztiretin szintjében, átlagosan -90%-os változással a 28. napon és -92%-os változással a 24. hónapban, ami a résztvevőknél a 36. hónapig fenn is maradt. A polineuropátia rokkantsági pontszáma 27 résztvevőnél stabil maradt, ötnél javult és kettőnél romlott. Az örökletes amiloid polineuropátia stádiuma 29 betegnél stabil maradt, kettőnél javult és kettőnél romlott a 24. hónapban.

Minden betegnél előfordultak mellékhatások, a leggyakoribbak az infúzióval összefüggő reakciók voltak 21 betegnél, fejfájás 10 betegnél, hasmenés nyolc betegnél, csökkent tiroxinszint nyolc betegnél hypothyreosis vagy emelkedett thyrotropin nélkül, valamint hat esetben emelkedett AST (aszpartát-aminotranszferáz) szintet figyeltek meg. Súlyos mellékhatásokról 11 betegnél számoltak be. Egy haláleset szív amiloidózis miatt következett be a vizsgálat 273. napján, és egy résztvevő a motoros hanyatlás miatt hagyta abba a részvételt, amelyet a vizsgáló orvosok nem tartottak a kezeléssel összefüggésbe hozhatónak.

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az egyszeri nexiguran ziclumeran alkalmazása mélyreható és tartós transztiretin csökkenést eredményez, ami alátámasztja a további vizsgálatok indokoltságát polineuropátiával járó örökletes transztiretin amiloidózis kezelésében.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Stabilization of neuropathy scores seen after gene editing therapy for rare nerve disease

Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy

Irodalmi hivatkozás:

Julian D. Gillmore et al, Nexiguran Ziclumeran Gene Editing in Hereditary ATTR with Polyneuropathy, New England Journal of Medicine (2025). DOI: 10.1056/nejmoa2510209