Vutriszirán transztiretin-mediált amiloidózisban
A fázis III HELIOS-A vizsgálatban az Alnylam vutriszirán hatóanyagú készítménye hatásosnak bizonyult a transztiretin-mediált amiloidózis kezelésében.
A Cambridge (USA, Massachusetts) székhelyű, ritka betegségek kezelésére szolgáló terápiák fejlesztésére szakosodott Alnylam Pharmaceuticals január 7-én jelentette be, hogy a fázis III HELIOS-A vizsgálat jó eredményeket hozott, és a vutriszirán vizsgálati hatóanyag hatásosságát mutatta transztiretin-mediált amiloidózis (ATTR) okozta polineuropátia kezelésében. Az Alnylam az RNS interferencián alapuló géncsendesítés hatásmechanizmusú készítmények úttörője, már három engedélyezett szerük is a piacon van. Az RNS interferencián alapuló géncsendesítés felfedezéséért Craig Mello és Andrew Fire 2006-ban orvosi Nobel-díjat kapott, előbbi az Alnylam egyik társalapítója. Az eljárás előnyei közé tartozik, hogy a sejtek génexpresszióját szabályozó természetes biokémiai útvonalat alkalmaz, amely igen magas szelektivitással rendelkezik, ráadásul a kis molekulákkal és az antitestekkel szemben bármely gén mRNS transzkriptumára tervezhető. Ezért áll fenn annak a lehetősége, hogy olyan fehérjékre is használható, tervezhető legyen, amelyek „nem gyógyszerezhetők”, illetve segítségével blokkolhatók az adott betegséget kiváltó fehérjék termékei is (a működési elvet lásd részletesebben korábbi cikkünkben: Kísérleti fázisban lévő szer primer hiperoxaluriára - Az RNS interferencián alapuló géncsendesítés fejezetben).
A vizsgálati készítményt az Egyesült Államokban az Alnylam várhatóan már az idei év elején benyújtja engedélyezésre, ami azt jelenti, hogy kedvező esetben 2022 elején forgalomba kerülhet. A cég tervei szerint az FDA-kérelem benyújtását követően Brazíliában és Japánban engedélyeztetik a szert, majd a HELIOS-A 18 hónapos eredményeit megvárva következhet az Európai Unió.
A transztiretin amiloidózisról és az asszociált kardiomiopátiáról
A betegségről és típusairól korábbi cikkünkben számoltunk be részletesebben: Transztiretin-amyloidosis okozta örökletes polyneuropathia.
A vizsgálati hatóanyagról (vutriszirán)
A vutriszirán egy vizsgálati fázisban levő iRNS hatóanyag, amelyet transztiretin-mediált amiloidózis (ATTR) kezelésében értékelnek – mind az örökletes vagy herediter ATTR (hATTR), mind a vad típusú ATTR (wtATTR) formában. A vutriszirán csökkenti a májban a betegséget kiváltó transztiretin (TTR) termelődését, így annak koncentrációja a vérben is alacsonyabb lesz. A készítmény az Alnylam Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-konjugátum platformjával készült, így egyszerűen, szubkután injekció formájában adagolható, amelyet elegendő három hetente beadni.
A vutriszirán (ALN-TTRSC02) vizsgálati programjáról
A hatóanyagot a fázis I klinikai vizsgálat során 80 egészséges jelentkező bevonásával értékelték (ebből 20-an placebót kaptak), és az elfogadható biztonságossági profil mellett már kimutatható volt, hogy a készítmény legalább 90 napig csökkentette a vérben mérhető transztiretin (TTR) mennyiségét. A fázis III. HELIOS vizsgálati programban a hatóanyag biztonságosságát és hatásosságát két klinikai vizsgálatban elemzik.
A HELIOS-A (NCT03759379) egy randomizált, nyílt elrendezésű, globális, multicentrikus vizsgálat, melyben 164 hATTR-ben szenvedő polineuropátiával küzdő beteg vesz részt. Érdekesség, hogy a vizsgálati protokoll összeállítása során az Alnylam konzultált az FDA-val, és a hatóság etikai megfontolásokból kifejezetten kérte a vállalatot, hogy ne alakítson ki placebo kart, tekintettel a betegség okozta súlyos károsodásokra. Ezért a vizsgálatban az Alnylam az Onpattro fázis III vizsgálati programjának (Apollo vizsgálatok) placebo eredményeit használták fel (historikus placebo). A teljes kezelt populációban két haláleset történt, az egyik igazoltan COVID-19 fertőzés miatt, a másik tüdőgyulladást követő artériaelzáródás következtében, de ezek egyike sem volt a kezeléshez köthető. Volt viszont két olyan, súlyos mellékhatással járó eset, amelyekhez a vizsgálók szerint köze lehetett a hatóanyagnak, mindkettő diszlipidémiával járó húgyúti fertőzés volt. Az Alnylam szerint ezek a tünetek gyakran fordulnak elő ATTR amiloidózisban szenvedő, kezeletlen betegek körében, így a szer nem kapott új biztonsági figyelmeztetést. A vizsgálatban az elsődleges végpont egy módosított neurológiai károsodást mérő skálán (mNIS+7, Modified Neurologic Impairment Score +7) bekövetkező változás mértéke volt a kezelés megkezdését követő 9. hónapban. A most bejelentett eredmények szerint a vutriszirán a korábbi vizsgálatokból származó historikus placebo eredményeket felülmúlta, és statisztikailag szignifikáns pozitív változásokat mértek több másodlagos végpont tekintetében is, mint az életminőség vagy a betegek járóképessége.
A HELIOS-B vizsgálatban kifejezetten az ATTR okozta kardiomiopátia (ATTR-CM) típus kezelésében értékelik majd a hatóanyagot, itt még a betegek bevonása zajlik, de az máris jó jel lehet az eredmények szempontjából, hogy a HELIOS-A vizsgálatban az NT-proBNP (N-terminális pro B-típusú natriuretikus peptid) kardiológiai biomarker a placebóhoz képest jelentős csökkenést mutatott.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Alnylam gets the green light from the FDA for drug #3 — and CEO John Maraganore is ready to roll
An Investigational RNAi Therapeutic for ATTR Amyloidosis
