Új szerek transthyretin amyloidosis okozta cardiomyopathia ellen

Az Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága (FDA) 2019. május 3-án engedélyezte a felnőtt betegek transztiretin-mediált amyloidosis (ATTR-CM) okozta cardiomyopathiájának kezelésére javallott Vyndaqel (hatóanyag: tafamidisz-meglumin, gyógyszerforma: 20 mg tabletta) és Vyndamax (hatóanyag: tafamidisz, gyógyszerforma: 61 mg tabletta) nevű készítményeket (kérelmező: FoldRx, a Pfizer leányvállalata). A Vyndaqelből naponta 4 darab 20 mg-os tablettát kell bevenni, míg a Vyndamaxot naponta egyszer (61 mg-os tabletta) kell alkalmazni. Az FDA a készítmények engedélykérelmét elsőbbségi felülvizsgálati eljárás (priority review) keretében, a normál eljárásnál szokásos 10 hónap helyett 6 hónap alatt vizsgálta meg. A vizsgálati szerek fast track (fejlesztés során nyújtott segítség, lásd lent), áttörést jelentő terápia (breakthrough therapy) és ritka betegségek gyógyszere (orphan medicine) minősítést is kaptak. A két készítmény hatóanyaga azonos, ám ajánlott adagjuk különböző, ezért mg/mg alapon nem cserélhetők fel egymással. Az Európai Unió területén a Vyndaqel forgalmazása 2011 óta engedélyezett, a forgalomba hozatali engedély jogosultja a Pfizer Europe MA EEIG (Belgium).

A transthyretin amyloidosis okozta cardiomyopathiáról

A transthyiretin amyloidosis okozta cardiomyopathia (ATTR-CM) ritka, progresszív, autoszomális domináns öröklésmenetű szívbetegség, egy szisztémás betegség manifesztációja, az Egyesült Államokban nagyjából 100 ezer embert érint évente. Ha döntően kardiológiai panaszok állnak előtérben, akkor újabban familiáris amyloid-cardiomyopathiáról beszélhetünk (FAC), amit el kell határolni a „vad típusú” ATTR-amyloidosistól. Utóbbi döntően 60 évesnél idősebbeknél jelentkezik, a betegek szívében immunhisztokémiai vizsgálattal TTR-lerakódások láthatók, azonban a TTR gén mutációja nem igazolható. A betegség hátterében a transztiretin génjének (TTR) mutációja áll, amely a TTR fehérje szérumbeli stabilitását érintő szerkezeti eltéréssel jár. Felgyorsul a TTR lebomlása, a bomlástermékek pedig a szövetekben amiloid fibrillumokból álló lerakódásokat képeznek. Az evolúciósan stabil mintázatú transztiretin fehérjék szintézise kb. 95%-ban a májban, kb. 5%-ban a plexus choroideusban történik. A transztiretin a tiroxin- és a retinolkötő fehérjéhez kapcsolt A-vitamin transzportfehérjéje. A TTR génnek ma több mint 130 olyan mutációját ismerjük, amely fokozott amiloidképződéssel járó fehérje­variánst kódol. Az amiloid fonalak (fibrillumok) évtizedeken keresztül felhalmozódnak és lerakódnak a szövetekben. Az amiloidlerakódások a perifériás és a vegetatív idegek körül alakulnak ki, jellemzően a szívben, az emésztőrendszerben, a vesében, a szemben, az agyban és a carpalis alagút kötőszöveti elemeiben. A vegetatív vaszkuláris neuropathia gyakori következménye lehet a poszturális hipotenzió és szívritmuszavarok kialakulása. A betegség nemcsak a szív ingerületvezetési rendszerét érinti, hanem a szívizmot, a billentyűket, a coronariákat és a nagyobb artériákat is. Tachyarrhythmiák és szívmegállás is felléphet, ami transztiretin-amyloidosisban hirtelen szívhalált okozhat. A poszturális hipotenzió mellett a hirtelen szívhalál is jellemző a betegségre. Az amiloid lerakódása miatt a kamrák falai és az interventrikuláris septum nagymértékben megvastagodnak.

A hatóanyagról (tafamidisz)

A tafamidisz-meglumin egy specifikus transthyretin stabilizátor (ATC kód: N07XX08). A transthyretin tetramer monomerekké történő disszociációja a TTR familiáris amyloid polyneuropathia (TTR-FAP) néven is ismert TTR amyloid polyneuropathia pathogenezisének sebesség-meghatározó lépése. Az összehajtogatott monomerek részleges denaturáción mennek keresztül, és másként összehajtogatott monomer amyloidogén intermediereket alkotnak. Ezután ezek az intermedierek hibásan, oldható oligomerekké, profilamentumokká, filamentumokká és amyloid szálakká állnak össze. A tafamidisz a transthyretin natív, tetramer formáján, nem együttműködő módon kötődik a két thyroxinkötő helyhez, megelőzve a monomerekké történő disszociációt. A tafamidisz a transthyretin tetramer disszociációt gátló hatása révén képes lassítani a betegség progresszióját.

Klinikai vizsgálatok, hatásosság, mellékhatások

Az FDA mindkét vizsgálati készítmény engedélyezésénél a multicentrikus, fázis III ATTR-ACT (Transthyretin Amyloidosis Cardiomyopathy Clinical Trial) klinikai vizsgálat eredményeit értékelte, melyet 441 ATTR-CM-ben szenvedő beteg bevonásával végeztek. A vizsgálat 30 hónapos utánkövetési ideje alatt a Vyndaqel a placebóhoz képest szignifikáns mértékben (30%-kal) csökkentette a halálozási rátát és (32%-kal) a kórházi felvételek gyakoriságát. A klinikai vizsgálatban részt vevő betegpopuláció kicsi volt ugyan, hiszen ritka betegségről van szó, a gyógyszer szedésével összefüggő mellékhatást nem tapasztaltak, ám várandós nőknek a gyógyszer szedése ellenjavallt, mivel magzatkárosító hatása nem zárható ki.

Piaci viszonyok, a gyógyszer ára

A Pfizer a Vyndaqel listaárát évi 225 ezer dollárban (65 millió forint) határozta meg, ami jóval meghaladja az elemzők által előzetesen várt 100 ezer dollár/beteg/év körüli árat. Elemzők szerint az egymilliárd dolláros forgalmat pedig a jelenlegi szűk indikációs körrel (pillanatnyilag csak a cardiomyopathia kezelésére javallott, a szisztémás betegségére nem) 2024 körül érheti el. A készítmény legnagyobb konkurensei a piacon az Alnylam (Cambridge, Massachusetts) Onpattro (patisziran) nevű gyógyszere és az Ionis/Akcea terméke, a Tegsedi (inoterszen). A Vyndaqel FDA-engedélyének bejelentésekor a Pfizer részvényárfolyama kevesebb, mint 1%-ot emelkedett, míg az Alnylam indexe több mint 4%-ot csökkent. A viszonylag kis mértékű elmozdulás oka, hogy egyelőre a két készítmény indikációi nem fedik át egymást, csak nagyon közel vannak egymáshoz, az viszont igaz, hogy az Onpattróval kezelt új betegek 55%-a kardiológustól érkezik, ezért a részvényárfolyam csökkenése elsősorban ennek a betegpopulációnak az elvesztésével kapcsolatos félelmekkel magyarázható, másodsorban pedig azzal, hogy a Sanofi május 3-án eladta az Alnylamban meglévő részesedését. Könnyen lehet, hogy a Sanofi-kivonulás hatása volt erőteljesebb, mivel a Tegsedit gyártó Ionis részvényei mindössze 1%-ot estek a Vyndaqel jóváhagyását követően. Elemzők szerint nem kizárt, hogy a Vyndaqel/Vyndamax válik az ATTR-CM kezelésében standard terápiává, különösen kényelmes felhasználhatósága (tabletta kiszerelés, szemben a másik két készítménnyel, melyeket injekció formájában kell beadni) ám magas ára jelentősen korlátozhatja elérhetőségét, vagy akár az Onpattróval együtt történő kombinált felhasználást, mivel az Onpattro és a Tegsedi listaára is 450 ezer dollár/beteg/év körüli (ez kórházban már csak 345 ezer dollár).

A betegek számára érdekes lehet, hogy a pivotális ATTR-ACT klinikai vizsgálatban a tafamidisz egyértelműen jobbnak bizonyult ugyan a placebónál, viszont a 20 mg-os alkalmazás nem bizonyult rosszabbnak a 80 mg-os alkalmazásnál, ezért a betegeket a költségtudatos egészségbiztosítók valószínűleg a napi 20 mg-os gyógyszerhasználat felé fogják terelni, ami nyilván negyedeli a betegre háruló költségeket is. A helyzet még bonyolultabb lehet Európában, ahol a 20 mg-os tablettát az EMA a polyneuropathia kezelésére is jóváhagyta még 2012-ben, az FDA viszont elutasította ezt az indikációt a klinikai vizsgálati adatok hiányosságára hivatkozva. Egy nagy vesztese mindenképpen van a Vyndaqel engedélyezésének, ez pedig az Eidos Therapeutics, akik az év elején indították el 60 millió dolláros költséggel az ATTRIBUTE-CM pivotális klinikai vizsgálatot az AG10 kódnevű vizsgálati készítményük értékelésére. Az Eidos régóta hangoztatja, hogy az AG10 sokkal hatásosabbnak bizonyulhat a tafamidisznél, és a tafamidisz magas ára miatt az AG10 jó alternatív lehetőséget kínálhat a betegek számára. Az Alnylam pedig a nyáron az Onpattróval szervez klinikai vizsgálatot a cardiomyopathia indikációra Apollo-B néven.

Fast Track jelölés – Az FDA már a gyógyszer fejlesztése során segítséget nyújt, később pedig az engedélyezési folyamatot is felgyorsítja, ha az új szer súlyos állapotok (pl. AIDS, Alzheimer-kór, szívelégtelenség, rákos megbetegedések, epilepszia, depresszió, cukorbetegség, de egyedi elbírálás alapján más állapot is lehet) kezelésére szolgál, vagy ha kielégítetlen gyógyászati szükségletet lát el.

Priority Review – Ha egy gyógyszert ebbe a kategóriába sorolnak, akkor az FDA 6 hónapon belül döntést hoz az engedélyezésről. Ennek ellentéte a Standard Review, ahol az elbírálás 10 hónapot vesz igénybe.

Orphan medicine – Az FDA a kevesebb, mint 200 ezer embert érintő súlyos, életet veszélyeztető betegségek esetén adja meg ezt a jelölést, amikor nem várható, hogy a befektetett kutatási és fejlesztési összeg az Egyesült Államokban történő forgalmazás során megtérül.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

FDA approves new treatments for heart disease caused by a serious rare disease, transthyretin mediated amyloidosis

Vyndaqel, Vyndamax Label (FDA)

Vyndaqel SmPC (EMA)

FDA OKs Two Tafamidis Formulations for Rare Cardiomyopathy

US FDA approves Vyndaqel® and Vyndamax™ for use in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy, a rare and fatal disease

Ionis’ Tegsedi launches into head-to-head with Alnylam, but Pfizer’s waiting in the wings

Tegsedi gets US green light, but still looks second best

Pfizer shoots for a high price with tafamidis

Eidos chases Pfizer in amyloidosis